Ipamorelin: Overzicht
Ipamorelin, ook bekend als NNC 26-0161, is een synthetische pentapeptide afgeleid van de groeihormoon secretagoge peptidefamilie. Het werkt via het groeihormoon secretagoge receptor / ghreline receptor pad, stimuleert GH-afgifte terwijl het een meer selectief endocrien profiel behoudt dan eerdere GHRP's zoals GHRP-2 en GHRP-6. [1,2]
De vroege ontdekkingsliteratuur beschreef ipamorelin als de eerste selectieve groeihormoon secretagoge, waarbij de nadruk lag op het vermogen om groeihormoon in vitro en in vivo te stimuleren, terwijl het minimale effecten vertoonde op ACTH, cortisol, prolactine, FSH, LH en TSH onder de bestudeerde omstandigheden. Deze selectiviteit is centraal voor de onderzoeksidentiteit van de verbinding. [1]
Buiten het onderzoek naar GH-afgifte is ipamorelin bestudeerd in gastro-intestinale motiliteitsmodellen, vooral postoperatieve ileus en vertraagde maaglediging. In deze studies versnelde ipamorelin de maaglediging, verbeterde het de transit van de bovenste gastro-intestinale tractus en herstelde het contractiele reacties in maaggladde spierpreparaten via een ghreline-receptor-gemedieerd mechanisme dat cholinerge excitatoire paden omvat. [5–7]
Ipamorelin: Structuur
Ipamorelin is een 5-aminozuur peptide dat gewijzigde aminozuurresiduen bevat. Publieke verbindingbronnen vermelden de vrije base verbinding als CAS No. 170851-70-4, met moleculaire formule C38H49N9O5 en moleculair gewicht van ongeveer 711.85–711.90 g/mol. [1,8]
CAS No.: 170851-70-4
Moleculaire formule: C38H49N9O5
Moleculair gewicht: 711.85 g/mol
Lengte: 5 AA
Sequentie: Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2
Sequentie verkorting: Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2
Synoniemen: Ipamorelin; NNC 26-0161; NNC26-0161
Oplosbaarheid is vormafhankelijk. De technische documentatie van ipamorelinacetaat vermeldt oplosbaarheid in PBS, pH 7.2, bij ongeveer 10 mg/mL, met aanvullende gerapporteerde oplosbaarheid in DMF, DMSO en ethanol. Eerdere ontwikkelingsdocumentatie beschreef ipamorelin geïsoleerd als een trifluoroacetaat met hoge oplosbaarheid in gedestilleerd water. De specificaties van het eindproduct moeten de exacte zoutvorm en batch COA volgen. [9,10]
Bron: PubChem. Ipamorelin verbinding invoer, 2D-structuur afbeelding, CID 9831659.
Ipamorelin: Farmacologie van groeihormoon secretagoge
De bepalende farmacologische eigenschap van ipamorelin is selectieve GH-afgifte. In het originele artikel van 1998 in het European Journal of Endocrinology toonde ipamorelin een hoge GH-afgevende potentie en effectiviteit zowel in vitro als in vivo. In varkensstudies verhoogde ipamorelin GH terwijl het ACTH of cortisol niet significant verhoogde, zelfs niet bij doses ver boven de ED50 voor GH-afgifte. Dit scheidde ipamorelin van GHRP-6 en GHRP-2, die ACTH en cortisol stimuleerden in dezelfde vergelijkende onderzoekscontext. [1]
Die selectiviteit geeft ipamorelin een unieke plaats in de klasse van groeihormoon secretagogen. Eerdere GHRP's zijn waardevolle onderzoeksinstrumenten, maar zijn vaak bredere endocriene stimulators. Ipamorelin is preciezer gepositioneerd als een selectieve GH-afgevende peptide, waardoor het nuttig is voor het bestuderen van GH-asactivatie met verminderde verwarring door stress-as hormoonafgifte. [1,2]
Mechanistisch behoort ipamorelin tot de ghreline receptor / GHSR agonist klasse. GHSR-activatie is gekoppeld aan de afgifte van pituitair GH en aan gastro-intestinale motorische effecten, waardoor ipamorelin zich op het snijpunt van endocrien en GI-motiliteit onderzoek bevindt. [2,3]
Ipamorelin: Menselijke PK/PD en groeihormoonrespons
Ipamorelin heeft gepubliceerde menselijke farmacokinetische/farmacodynamische gegevens. In een dosis-escalatiestudie met gezonde vrijwilligers werden vijf verschillende infusiesnelheden bestudeerd, en zowel ipamorelinconcentraties als groeihormoonresponsen werden gemeten. Het resulterende PK/PD-model karakteriseerde de verdeling van ipamorelin en de GH-respons over een reeks doses, wat een duidelijke dosis-responsrelatie bij mensen ondersteunt. [3]
De menselijke PK/PD literatuur is belangrijk omdat het aantoont dat ipamorelin niet alleen een diermodelverbinding is. Het is direct bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers, waar het meetbare GH-responsen produceerde en farmacodynamische modellering van GH-afgifte mogelijk maakte. [3]
Dit maakt ipamorelin een van de meer ontwikkelde onderzoekspeptiden in de GHS-klasse: het heeft ontdekkingsfarmacologie, dierlijke endocriene selectiviteitsgegevens en menselijke PK/PD karakterisering. [1,3]
Ipamorelin: Selectiviteit vergeleken met eerdere GHRP's
Een belangrijk onderzoeksvoordeel van ipamorelin is de endocriene selectiviteit. Eerdere groeihormoon-afgevende peptiden zoals GHRP-2, GHRP-6 en hexarelin zijn krachtige GH-secretagogen, maar verschillende stimuleren ook ACTH, cortisol of andere endocriene assen onder bepaalde experimentele omstandigheden. [1,2]
Het profiel van ipamorelin komt dichter bij een schonere GH-as stimulant. Het originele vergelijkende werk meldde dat het ACTH of cortisol niet significant verhoogde ten opzichte van GHRH-achtige controleomstandigheden, terwijl het nog steeds robuuste GH-afgifte produceerde. Dit profiel maakt ipamorelin bijzonder nuttig in studies waarin onderzoekers GH en IGF-1 signalering willen onderzoeken terwijl ze de activatie van de stress-as minimaliseren. [1]
Ipamorelin: GH/IGF-1 As, lichaamsgewicht en groeibiologie
Ipamorelin is onderzocht in modellen die de afgifte van groeihormoon, verandering in lichaamsgewicht en GH/IGF-1 fysiologie bestuderen. Bij jonge vrouwelijke ratten verhoogde chronische in vivo behandeling met ipamorelin de gewichtstoename en verbeterde het de basale en gestimuleerde GH-afgifte in vitro. Dit ondersteunt de rol van de verbinding als een functionele GH-secretagoge in langere diermodellen, niet alleen in acute endocriene testen. [11]
In modellen met glucocorticoïde-expositie heeft het onderzoek naar ipamorelin onderzocht of de activiteit van groeihormoon secretagogen actief blijft onder katabole endocriene omstandigheden. Methylprednisolon blokkeerde de acute GH-respons op ipamorelin niet, en ipamorelin werd ook bestudeerd op zijn vermogen om glucocorticoïde-geassocieerde afnames in groei en weefselvorming tegen te gaan. [12,13]
Dit geeft ipamorelin een breder endocrien onderzoeksprofiel rond GH-signalerings, IGF-1 biologie, katabole stress en behoud van de groeias. [11–13]
Ipamorelin: Botvorming en glucocorticoïde onderzoek
Ipamorelin is bestudeerd in botgerelateerde modellen, vooral onder glucocorticoïde-expositie. Bij volwassen ratten compenseerde ipamorelin de door glucocorticoïden veroorzaakte afname in botvorming, waardoor de verbinding in onderzoek gerelateerd aan botremodellering, GH/IGF-1 signalering en door steroïden veroorzaakte katabole effecten valt. [13]
Aanvullend onderzoek naar groeihormoon secretagogen bij ratten rapporteerde veranderingen in botmineraalinhoud en botgerelateerde parameters na behandeling met GH-secretagogen, waaronder ipamorelin en GHRP-6. Deze bevindingen ondersteunen een onderzoekspositie voor ipamorelin in botmetabolisme en door de groeias gemedieerde skeletbiologie. [14]
De botliteratuur is preklinisch, maar het is mechanistisch coherent: GH-secretagogen kunnen de GH/IGF-1-as beïnvloeden, en deze as is nauw verbonden met botvorming, remodellering en weefselonderhoud. [13,14]
Ipamorelin: Gastro-intestinale motiliteit en postoperatieve ileus onderzoek
Een van de sterkste niet-endocriene gebieden van ipamorelin-onderzoek is gastro-intestinale motiliteit. Ipamorelin is bestudeerd als een ghreline-mimetisch in rodentmodellen van postoperatieve ileus, een aandoening die vertraagde herstel van gastro-intestinale motiliteit na chirurgie inhoudt. [5–7]
In de studie van 2009 in het Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics verbeterde ipamorelin GI-herstelmarkers in een rodent postoperatieve ileusmodel. Een enkele dosis verminderde de tijd tot de eerste stoelgang, terwijl herhaalde dosering de cumulatieve fecale output, voedselinname en gewichtstoename gedurende de postoperatieve periode verbeterde. [6]
In de studie van 2012 in het Journal of Experimental Pharmacology veroorzaakte abdominale chirurgie vertraagde maaglediging, met een hoog percentage van de maaltijdradioactiviteit dat in de maag bleef in voertuigcontroles. Intraveneuze ipamorelin versnelde de maaglediging significant en verbeterde de transit van de bovenste GI. Het herstelde ook contractiele reacties in maaggladde spierpreparaten die aan acetylcholine en elektrische veldstimulatie waren blootgesteld. [7]
Deze bevindingen positioneren ipamorelin als een belangrijke onderzoeksverbinding in ghreline-receptor-gemedieerde GI-motiliteit, vooral waar vertraagde maaglediging en verstoorde postoperatieve transit centrale eindpunten zijn. [5–7]
Bron: Greenwood-Van Meerveld B, Tyler K, Mohammadi E, Pietra C. Effectiviteit van ipamorelin, een ghreline-mimetisch, op maagdysmotiliteit in een rodentmodel van postoperatieve ileus. Journal of Experimental Pharmacology. 2012. Figuur 1: effecten van ipamorelin op maaglediging en bovenste GI-transit in een ratmodel van postoperatieve ileus.
Bron: Greenwood-Van Meerveld B, Tyler K, Mohammadi E, Pietra C. Effectiviteit van ipamorelin, een ghreline-mimetisch, op maagdysmotiliteit in een rodentmodel van postoperatieve ileus. Journal of Experimental Pharmacology. 2012. Figuur 2: ipamorelin en ghreline normaliseerde acetylcholine-geïnduceerde contractiliteit van maaggladde spieren in POI-weefsel.
Bron: Greenwood-Van Meerveld B, Tyler K, Mohammadi E, Pietra C. Effectiviteit van ipamorelin, een ghreline-mimetisch, op maagdysmotiliteit in een rodentmodel van postoperatieve ileus. Journal of Experimental Pharmacology. 2012. Figuur 3: ipamorelin en ghreline normaliseerde elektrische veldstimulatie-geïnduceerde contractiliteit van maaggladde spieren in POI-weefsel.
Ipamorelin: Cholinergische en ghreline-receptor-gemedieerde GI-signalerings
De GI-motiliteitsgegevens suggereren dat de prokinetische effecten van ipamorelin worden gemedieerd door ghreline receptor signaling en downstream cholinergische excitatoire paden. In maagfunduspreparaten van postoperatieve ileus dieren waren contractiele reacties op acetylcholine en elektrische veldstimulatie aanzienlijk verminderd, en ipamorelin herstelde deze reacties naar controlepatronen. [7]
Dit mechanisme is belangrijk omdat het de effecten van ipamorelin koppelt aan enterisch zenuwstelsel signalering, niet alleen directe stimulatie van gladde spieren. De verbinding lijkt GI-motiliteit te ondersteunen door receptor-gemedieerde herstel van cholinerge excitatoire toon, consistent met de bekende rol van ghreline receptor agonisten in maaglediging en bovenste GI-transit. [5,7]
Ipamorelin: Menselijk postoperatieve ileus onderzoek
Ipamorelin is ook klinisch geëvalueerd in de postoperatieve ileus setting. Een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde proof-of-concept fase 2 studie onderzocht de ghreline-receptor agonist ipamorelin voor het beheer van postoperatieve ileus bij patiënten na darmresectie. [15]
Deze klinische ontwikkelingsrichting past bij de preklinische gegevens: ipamorelin toonde sterke activiteit in rodentmodellen van postoperatieve GI-dysmotiliteit, en het klinische programma onderzocht of activatie van de ghreline-receptor het herstel van de darmfunctie na chirurgie kon versnellen. [6,7,15]
De literatuur over postoperatieve ileus plaatst ipamorelin binnen de bredere klasse van ghreline receptor agonisten die zijn bestudeerd voor verstoorde maaglediging, postoperatieve darmdysmotiliteit en gerelateerde GI-herstelinstellingen. [5,15,16]
Ipamorelin: Viscerale en somatische nociceptie onderzoek
Ipamorelin is ook bestudeerd in ghreline-receptor-gemedieerde nociceptie modellen. In een niet-inflammatoir ratmodel van acute viscerale en somatische hypersensitiviteit verminderde ipamorelin viscerale hypersensitiviteit en verbeterde het somatische terugtrek-drempelmetingen. De effecten werden geblokkeerd door een ghreline receptor antagonist, wat een ghreline-receptor-gemedieerd mechanisme ondersteunt. [17]
Dit onderzoek voegt een extra dimensie toe aan het ipamorelin-platform. Buiten GH-afgifte en GI-transit is de verbinding gebruikt om te bestuderen hoe perifere ghreline receptor activatie mogelijk viscerale sensorische paden, somatische hypersensitiviteit en gut–brain sensorische signalering kan beïnvloeden. [17]
De nociceptie literatuur is preklinisch, maar het is mechanistisch afgestemd op het bredere ghreline receptor veld, waar ghreline signalering is gekoppeld aan inflammatoire pijn, neuropathische pijn, viscerale gevoeligheid en centrale-perifere sensorische regulatie. [17]
Ipamorelin: Ghreline Receptor Platform en GI Geneesmiddelen-ontwikkelingscontext
Ipamorelin bevindt zich binnen een bredere klasse van ghreline receptor agonisten die zijn onderzocht voor GI-dysmotiliteit, regulatie van de eetlust, maaglediging en postoperatief herstel van de darm. Overzichten van ghreline receptor agonisten beschrijven ipamorelin naast middelen zoals ulimorelin, relamorelin en andere GHSR-agonisten die zijn ontwikkeld voor motiliteitsstoornissen. [5,16]
Dit platform is biologisch aantrekkelijk omdat de ghreline receptor zowel endocriene output als GI-motorfunctie beïnvloedt. Ipamorelin is vooral interessant binnen dat platform omdat het GH-secretagoge activiteit combineert met GI-prokinetische activiteit terwijl het een relatief selectief endocrien profiel behoudt. [1,5,7]
Ipamorelin: Samenvatting
Ipamorelin is een synthese pentapeptide GH secretagoge en ghreline receptor agonist met een sterk onderzoeksprofiel in selectieve groeihormoonafgifte, menselijke PK/PD modellering, GH/IGF-1 as biologie, botvorming onder glucocorticoïde stress, gastro-intestinale motiliteit, postoperatieve ileusmodellen en ghreline-receptor-gemedieerde nociceptie. [1–17]
De bepalende eigenschap is endocriene selectiviteit: ipamorelin stimuleert sterk GH-afgifte terwijl het minimale ACTH/cortisol stimulatie vertoont in het originele vergelijkende werk. De tweede grote onderzoekssterkte is GI-motiliteit, waar meerdere studies verbetering van vertraagde maaglediging, intestinale transit en contractiele reacties van gladde spieren in postoperatieve ileusmodellen aantonen. Samen maken deze bevindingen ipamorelin een van de belangrijkere selectieve GHSR-actieve onderzoekspeptiden in het veld van groeihormoon secretagogen. [1,6,7]
Geselecteerde Referenties
Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, de eerste selectieve groeihormoon secretagoge. European Journal of Endocrinology. 1998.
Ishida J, Saitoh M, Ebner N, et al. Groeihormoon secretagogen: geschiedenis, werkingsmechanisme en klinische ontwikkeling. Reviews in Cardiovascular Medicine / open review source. 2020.
Gobburu JVS, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. Farmacokinetisch-farmacodynamisch modelleren van ipamorelin, een groeihormoon afgevende peptide, bij menselijke vrijwilligers. Pharmaceutical Research. 1999.
NCATS / Inxight Drugs. Ipamorelin register invoer, UNII Y9M3S784Z6.
Sanger GJ, Hellström PM, Näslund E. De Hongerige Maag: Fysiologie, Ziekte en Geneesmiddelenontwikkelingsmogelijkheden. Frontiers in Pharmacology. 2011.
Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Effectiviteit van ipamorelin, een nieuw ghreline-mimetisch, in een rodentmodel van postoperatieve ileus. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2009.
Greenwood-Van Meerveld B, Tyler K, Mohammadi E, Pietra C. Effectiviteit van ipamorelin, een ghreline-mimetisch, op maagdysmotiliteit in een rodentmodel van postoperatieve ileus. Journal of Experimental Pharmacology. 2012.
PubChem. Ipamorelin verbinding invoer, CID 9831659.
Cayman Chemical. Ipamorelin acetaat productinformatieblad.
FDA dossier bijlage. Ipamorelin acetaat bulk geneesmiddel informatie.
Jiménez-Reina L, Cañete R, de la Torre MJ, Bernal G. Chronische in vivo behandeling met ipamorelin stimuleert gewichtstoename en groeihormoonafgifte in vitro bij jonge vrouwelijke ratten. European Journal of Anatomy. 2002.
Malmlöf K, Johansen PB, et al. Methylprednisolon blokkeert de afgifte van groeihormoon niet na intraveneuze injectie van een nieuwe groeihormoon secretagoge bij ratten. Growth Hormone & IGF Research. 1999.
Andersen NB, Malmlöf K, Johansen PB, Andreassen TT, Ørtoft G, Oxlund H. De groeihormoon secretagoge ipamorelin compenseert de door glucocorticoïden veroorzaakte afname in botvorming bij volwassen ratten. Growth Hormone & IGF Research. 2001.
Journal of Endocrinology. De GH-secretagogen ipamorelin en GHRP-6 verhogen de botmineraalinhoud bij volwassen ratten.
Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, et al. Prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde proof-of-concept studie van het ghreline-mimetische ipamorelin voor het beheer van postoperatieve ileus bij patiënten na darmresectie. International Journal of Colorectal Disease. 2014.
Mosińska P, et al. Rol van relamorelin en andere ghreline receptor agonisten in gastro-intestinale motiliteitsstoornissen. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2017.
Mohammadi EN, Louwies T, Pietra C, Northrup SR, Greenwood-Van Meerveld B. Vermindering van viscerale en somatische nociceptie door ghreline-mimetica. Journal of Experimental Pharmacology. 2020.
