Retatrutide: Overzicht
Retatrutide, ook bekend als LY3437943 of Triple G, bevindt zich momenteel in Fase 3 klinische ontwikkeling. Lilly stelt dat het molecuul tot nu toe twee fase 3-trials heeft voltooid en nog steeds wordt geëvalueerd in het kader van obesitas, type 2 diabetes, knieartrose, matige tot ernstige obstructieve slaapapneu, chronische lage rugpijn, cardiovasculaire en renale uitkomsten, en metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD).
Mechanistisch gezien is retatrutide niet zomaar een andere GLP-1-analoog. IUPHAR beschrijft het als een drievoudige peptidische agonist met sterkere binding aan GIPR dan aan GLP-1R of GCGR, terwijl het ontdekkingsartikel uit 2022 een evenwichtige GCGR/GLP-1R-activiteit rapporteerde met relatief grotere GIPR-activiteit in vitro. In preklinische modellen vertaalde die combinatie zich in verminderde voedselinname samen met glucagon-gebonden verhogingen in energieverbruik, waardoor retatrutide een breder metabolisch profiel heeft dan conventionele enkel-receptor incretinepeptiden.
Retatrutide: Structuur
Retatrutide is een 39-aminozuur gemodificeerd peptide. IUPHAR vermeldt de sequentie als YAQGTFTSDYSILLDKKAQAAFIEYLLEGGPSSGAPPPS, met de uitgebreide gemodificeerde vorm Tyr-{Aib}-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{α-Me-Leu}-Leu-Asp-Lys-{diacid-C20-gamma-Glu-(AEEA)-Lys}-Ala-Gln-{Aib}-Ala-Phe-Ile-Glu-Tyr-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. Het molecuul is gelipideerd en chemisch gemodificeerd om eenmalige wekelijkse farmacokinetiek te ondersteunen.
CAS No.: 2381089-83-2
Moleculaire formule: C221H342N46O68
Moleculair gewicht: 4731 g/mol volgens PubChem; technische productgegevens rapporteren vaak 4731.33 g/mol
Lengte: 39 AA
Sequentie: YAQGTFTSDYSILLDKKAQAAFIEYLLEGGPSSGAPPPS
Synoniemen: Retatrutide; LY3437943; Triple G
Oplosbaarheid is vormafhankelijk. Technische productsheets rapporteren dat de vrije vorm van retatrutide goede wateroplosbaarheid heeft, met één bron die H2O 20 mg/mL na pH-aanpassing en DMSO 50 mg/mL met ultrasoonbehandeling vermeldt, terwijl de natriumzout-insert van Cayman het verbinding beschrijft als direct oplosbaar in aquatische buffers, maar merkt op dat het weinig oplosbaar (1–10 mg/mL) in DMSO en licht oplosbaar in acetonitril is. Voor productspecificaties moet de exacte zoutvorm en batch COA de bron van waarheid blijven.
Bron: PubChem. Retatrutide verbinding invoer, 2D-structuur afbeelding, CID 171390338.
Retatrutide: Triple-Receptor Farmacologie en Structurele Biologie
De bepalende farmacologische eigenschap van retatrutide is zijn single-molecule triple agonisme. IUPHAR merkt op dat het GCGR, GIPR, en GLP-1R activeert en sterker bindt aan GIPR dan aan de andere twee doelwitten. Het artikel in Cell Metabolism uit 2022 toonde verder aan dat retatrutide een grotere gewichtsreductie kan bewerkstelligen dan tirzepatide bij obese muizen, met het effect gekoppeld aan zowel verminderde calorische inname als glucagon-receptor-gemediëerde energieverbruik.
Structureel werk heeft nu verduidelijkt hoe dat gebeurt. In 2024 heeft Cell Discovery retatrutide opgelost gebonden aan GLP-1R, GIPR, en GCGR, en aangetoond hoe de hybride sequentie van het peptide, residu-substituties en vetzuur-gelinkte lysine de productieve interactie van alle drie de receptoren ondersteunen. Dat artikel vergeleek ook retatrutide met semaglutide, tirzepatide, endogene liganden en andere dual/triple agonisten, waardoor het een van de meest nuttige mechanistische bronnen is voor het visualiseren van de receptorherkenningslogica van het peptide.
Bron: Li W, Zhou Q, Cong Z, et al. Structurele inzichten in het triple agonisme bij GLP-1R, GIPR en GCGR zoals gemanifesteerd door retatrutide. Cell Discovery. 2024. Fig. 1: moleculaire herkenning van retatrutide door GLP-1R, GIPR, en GCGR. Licentie: CC BY 4.0.
Retatrutide: Obesitas, Gewichtsreductie, en Cardiometabole Verbetering
Gepubliceerde fase 2-obesitasgegevens hebben retatrutide vastgesteld als een hoogeffectief gewichtsbeheersingspeptide. Lilly’s NEJM-gelinkte publicatie meldde tot 17,5% gemiddelde gewichtsreductie na 24 weken en tot 24,2% gemiddelde gewichtsreductie na 48 weken bij volwassenen met obesitas of overgewicht zonder diabetes. Dezelfde publicatie merkte op dat deelnemers op de hoogste dosis nog geen gewichtplateau hadden bereikt aan het einde van de studie, terwijl verkennende cardiometabole eindpunten verbeterden op het gebied van bloeddruk, lipiden, nuchtere glucose, nuchtere insuline, en HbA1c.
Dat signaal versterkte verder in Lilly’s eerste succesvolle fase 3-obesitasresultaat, TRIUMPH-4, bij volwassenen met obesitas of overgewicht en knieartrose, en zonder diabetes. In de effectiviteitsevaluatie produceerde retatrutide 12 mg 28,7% gemiddelde gewichtsreductie na 68 weken, waarbij 39,4% van de deelnemers ten minste 30% gewichtsverlies bereikte en 23,7% ten minste 35% gewichtsverlies bereikte. Hetzelfde toplinerapport toonde ook aanzienlijke verbeteringen in WOMAC-pijn en fysieke functie uitkomsten, wat suggereert dat het obesitasprofiel van retatrutide kan vertalen naar betekenisvolle voordelen bij gewichtsgerelateerde complicaties. Deze fase 3-gegevens zijn momenteel topline bedrijfsresultaten in afwachting van volledige peer-reviewed publicatie.
Retatrutide: Type 2 Diabetes en Glykemische Controle
Het diabetesprogramma vertelt een vergelijkbaar verhaal. De 2023 Lancet-studie meldde dat retatrutide klinisch significante verbeteringen in glykemische controle en robuste gewichtsreducties produceerde bij volwassenen met type 2 diabetes over een reeks doses. Die studie stelde het molecuul vast als meer dan een obesitas-kandidaat en hielp de basis te leggen voor het fase 3 TRANSCEND-T2D-programma.
In TRANSCEND-T2D-1 meldde Lilly’s maart 2026 fase 3 toplinerapport A1C-reducties van 1,7% tot 2,0% na 40 weken over 4 mg, 9 mg, en 12 mg doses, versus 0,8% met placebo. Gewichtsreducties in de effectiviteitsevaluatie waren −11,5%, −15,5%, en −16,8%, respectievelijk, versus −2,5% met placebo. Lilly rapporteerde ook verbeteringen in non-HDL cholesterol, triglyceriden, en systolische bloeddruk, terwijl werd opgemerkt dat geen gewichtsverliesplateau was waargenomen tot week 40. Zoals met TRIUMPH-4, zijn dit momenteel topline fase 3-resultaten in plaats van een volledige peer-reviewed publicatie.
Het tolerabiliteitsprofiel in fase 3 is consistent gebleven met de bredere incretineklasse. In TRANSCEND-T2D-1 waren de meest voorkomende bijwerkingen misselijkheid, diarree, en braken, die voornamelijk optraden tijdens dosisverhoging, met milde dysesthesie die ook werd gerapporteerd bij een minderheid van de deelnemers. Stoppen vanwege bijwerkingen varieerde van 2,2% tot 5,1% over actieve dosisgroepen.
Retatrutide: Levervet, Adipose Weefsel, en MASH Biomarkers
Een van de sterkste open-access menselijke datasets voor retatrutide is de Nature Medicine fase 2a MASLD-substudie. Na 24 weken waren de gemiddelde relatieve levervetveranderingen +0,3% met placebo versus −42,9%, −57,0%, −81,4%, en −82,4% met retatrutide 1 mg, 4 mg, 8 mg, en 12 mg, respectievelijk. Na 48 weken waren de overeenkomstige veranderingen −4,6% met placebo versus −51,3%, −59,0%, −81,7%, en −86,0% met retatrutide. Dit zijn enkele van de grootste MRI-gemeten levervetreducties die tot nu toe zijn gerapporteerd voor een incretine-gebaseerd peptideplatform.
Bron: Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide voor metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte: een gerandomiseerde fase 2a trial. Nature Medicine. 2024. Fig. 1: verandering in levervet en drempels bereikt na 24 en 48 weken. Licentie: CC BY 4.0.
Hetzelfde artikel meldde dat, na week 24, 79% en 86% van de deelnemers op 8 mg en 12 mg levervet <5% bereikten, en na week 48 stegen die proporties naar 89% en 93%. Relatieve levervetreductie correleerde sterk met veranderingen in lichaamsgewicht en tailleomtrek, en de auteurs observeerden dat bijna-maximale levervetreductie plaatsvond bij ongeveer 20% reducties in lichaamsgewicht.
Bron: Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide voor metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte: een gerandomiseerde fase 2a trial. Nature Medicine. 2024. Fig. 2: relatie tussen levervetreductie en veranderingen in lichaamsgewicht, tailleomtrek, visceraal adipose weefsel, en abdominale subcutane adipose weefsel. Licentie: CC BY 4.0.
Retatrutide produceerde ook aanzienlijke reducties in abdominale vetdepots. Na 48 weken daalde visceraal adipose weefsel met 16,1% tot 48,3% over doses versus een 2,5% toename met placebo, terwijl abdominale subcutane adipose weefsel daalde met 13,2% tot 43,5% versus een 0,1% afname met placebo. Dit versterkt dat het effect van het peptide niet beperkt is tot het totale lichaamsgewicht, maar zich uitstrekt tot biologisch belangrijke adipose compartimenten.
Bron: Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide voor metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte: een gerandomiseerde fase 2a trial. Nature Medicine. 2024. Fig. 3: procentuele verandering in visceraal en abdominale subcutane adipose weefseldepots. Licentie: CC BY 4.0.
De MASLD-substudie toonde ook gunstige bewegingen in metabole biomarkers. Na 48 weken daalde de nuchtere insuline met tot 70,9%, C-peptide met tot 50,5%, en HOMA2-IR verbeterde significant bij hogere doses; triglyceriden daalden, adiponectine steeg, leptine daalde, en β-hydroxybutyraat steeg in een dosisgerelateerd patroon. De auteurs interpreteerden de levervetbevindingen als waarschijnlijk reflecterend zowel grote gewichtsreductie als direct glucagon-gebonden levereffecten, inclusief verhoogde vetzuuroxidatie.
Wanneer fibrose-gerelateerde biomarkers werden onderzocht, was het beeld selectiever. K-18 en Pro-C3 verbeterden bij hogere doses en bepaalde tijdstippen, maar ALT, AST, FIB-4, en ELF veranderden niet consistent ten opzichte van placebo. Om die reden ondersteunt het huidige sterkste bewijs een belangrijke retatrutide-effect op steatose, adipositas, en insuline-resistentiegerelateerde biologie, terwijl moeilijkere fibrose-eindpunten op dit moment minder stevig zijn vastgesteld.
Bron: Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide voor metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte: een gerandomiseerde fase 2a trial. Nature Medicine. 2024. Fig. 4: procentuele verandering in K-18 en Pro-C3. Licentie: CC BY 4.0.
Retatrutide: Lichaamscompositie en Cardio-Renale Signalering
Een 2025 substudie over lichaamscompositie bij volwassenen met type 2 diabetes meldde dat retatrutide de totale vetmassa-reductie verbeterde in vergelijking met placebo en dulaglutide. De studie concludeerde ook dat de proportie van verlies van vetvrije massa ten opzichte van totaal gewichtsverlies vergelijkbaar was met wat is gerapporteerd met andere belangrijke obesitastherapieën, wat nuttige context biedt voor het interpreteren van de schaal van gewichtsverlies die met dit peptide is gezien.
Analyse van niergerelateerde gegevens uit voltooide fase 2-studies heeft ook bemoedigende vroege signalen opgeleverd. Bij deelnemers met type 2 diabetes en obesitas verminderde retatrutide 12 mg UACR met 37,0% ten opzichte van placebo na 36 weken. Bij deelnemers met overgewicht of obesitas zonder type 2 diabetes verminderden 8 mg en 12 mg UACR met 28,0% en 31,5% en verhoogden de creatinine-gebaseerde eGFR met 5,3 en 8,5 mL/min/1,73 m², respectievelijk, na 48 weken. Omdat de baseline albuminurie over het algemeen laag was, was de absolute UACR-reductie bescheiden, maar de richting van het effect heeft geholpen bij het ondersteunen van lopende cardio-renale ontwikkelingsprogramma's.
Retatrutide: Huidige Klinische Ontwikkeling
Retatrutide blijft onderzoeksgericht en is momenteel niet goedgekeurd door de FDA of enige andere regelgevende instantie. Lilly stelt dat het molecuul tot nu toe twee fase 3-trials heeft voltooid—TRIUMPH-4 in obesitas/overgewicht met knieartrose en TRANSCEND-T2D-1 in type 2 diabetes—en dat aanvullende fase 3-trials aan de gang zijn in het kader van obesitas, OSA, knieartrose, chronische lage rugpijn, cardiovasculaire en renale uitkomsten, en MASLD.
Retatrutide: Samenvatting
Retatrutide is een 39-aminozuur gelipideerde triple agonist die is ontworpen om GIPR, GLP-1R, en GCGR binnen een enkel molecuul te activeren. De bepalende kenmerken zijn sterke gewichtsreductie, aanzienlijke glykemische verbetering, uitgesproken levervetverlaging, betekenisvolle verschuivingen in visceraal en subcutaan adipositas, en een mechanistisch profiel dat appetietreductie combineert met glucagon-gebonden metabolische uitgaven.
De huidige bewijsbasis plaatst retatrutide onder de meest geavanceerde en veelbelovende peptiden in onderzoek naar obesitas en metabole ziekten. De sterkste gepubliceerde gegevens bevinden zich momenteel in Fase 2 obesitas, Fase 2 MASLD, en ontdekking/structurele farmacologie, terwijl de eerste Fase 3 toplineresultaten in obesitas met knieartrose en in type 2 diabetes het platform verder hebben versterkt. In de studies blijft de terugkerende bevinding van tolerabiliteit gastro-intestinale bijwerkingen zijn, meestal tijdens dosisverhoging.
Geselecteerde Referenties
Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, een nieuw triple glucagon, GIP, en GLP-1 receptoragonist voor glykemische controle en gewichtsverlies: Van ontdekking tot klinisch bewijs van concept. Cell Metabolism. 2022.
Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple–Hormoon-Receptor Agonist Retatrutide voor Obesitas. New England Journal of Medicine. 2023.
Rosenstock J, Frias JP, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, een GIP, GLP-1 en glucagon receptoragonist, voor mensen met type 2 diabetes: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actieve gecontroleerde, parallelle groep, fase 2 trial uitgevoerd in de VS. The Lancet. 2023.
Li W, Zhou Q, Cong Z, et al. Structurele inzichten in het triple agonisme bij GLP-1R, GIPR en GCGR zoals gemanifesteerd door retatrutide. Cell Discovery. 2024.
Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide voor metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte: een gerandomiseerde fase 2a trial. Nature Medicine. 2024.
Heerspink HJL, Lu Z, Du Y, et al. Het Effect van Retatrutide op Nierparameters bij Deelnemers met Type 2 Diabetes Mellitus en/of Obesitas. Kidney International Reports. 2025.
Eli Lilly and Company. De fase 2-resultaten van retatrutide van Lilly gepubliceerd in The New England Journal of Medicine tonen aan dat het onderzoeksgerichte molecuul tot 17,5% gemiddelde gewichtsreductie bereikte na 24 weken bij volwassenen met obesitas en overgewicht. 2023.
Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, leverde gewichtsverlies van tot gemiddeld 71,2 lbs op samen met aanzienlijke verlichting van osteoartritis-pijn in de eerste succesvolle fase 3 trial. 2025.
Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, toonde significante reducties in A1C en gewicht in de eerste fase 3 trial voor de behandeling van type 2 diabetes. 2026.
Eli Lilly. Wat u moet weten over retatrutide. Bijgewerkt maart 2026.
