CJC-1295 DAC: Overzicht
CJC-1295 DAC, ook bekend als CJC-1295 met DAC of DAC:GRF, is een synthetische analoog van groeihormoon-releasing hormone (GHRH). Native GHRH is biologisch actief maar kortlevend, wat de duur van de GH-as stimulatie beperkt. CJC-1295 DAC is ontworpen om die beperking te overwinnen door twee kernontwerpelementen: een gemodificeerde GHRH(1–29) sequentie met verbeterde enzymatische stabiliteit en een C-terminale DAC-groep die albumineconjugatie ondersteunt. [3,4]
Dit ontwerp geeft CJC-1295 DAC een ander profiel dan kortwerkende GHRH-analogen. In plaats van alleen een korte GH-secretoire puls te produceren, houdt CJC-1295 DAC de stimulatie van de GHRH-receptor gedurende meerdere dagen aan, wat leidt tot langdurige verhogingen van GH en IGF-1, terwijl de endogene GH-pulsarchitectuur behouden blijft. [4,5]
De peptide is bestudeerd bij gezonde volwassenen, GHRH-knockout muizen, serumproteomics en analytische detectiesystemen. In deze gebieden wordt de verbinding het beste begrepen als een langdurige upstream GH-as modulator, niet als exogeen groeihormoon. Het werkt via het hypofyse GHRH-receptorsysteem en stimuleert downstream endocriene veranderingen door fysiologische GH/IGF-1 padactivatie. [3–7]
CJC-1295 DAC: Structuur
CJC-1295 DAC is een 30-aminozuur gemodificeerde GHRH-analoog. Het is gebaseerd op een gestabiliseerde GHRH(1–29) sequentie en bevat een C-terminale Nε-maleimidopropionyl-Lys30 DAC-modificatie. De gemodificeerde GHRH-kern bevat substituties die gewoonlijk worden beschreven als D-Ala2, Gln8, Ala15, en Leu27, met de DAC-groep bevestigd via het terminale lysine residu. [1–4]
CAS Nr.: 446262-90-4
PubChem CID: 91971820
Moleculaire formule: C165H269N47O46
Moleculair gewicht: 3647.2 g/mol
Lengte: 30 AA inclusief DAC-gebonden terminale lysine
Sequentie: Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-(Nε-maleimidopropionyl-Lys)-NH2
Synoniemen: CJC-1295 DAC; CJC-1295 met DAC; DAC:GRF; langwerkende GHRH-analoog
Oplosbaarheid is afhankelijk van de vorm en batch. CJC-1295 DAC wordt doorgaans behandeld als een lyofiliseerde peptide, waarbij het reconstitutiegedrag afhankelijk is van tegenion, peptidezuiverheid, formulering en batchomstandigheden. Definitieve reconstitutie- en werkoplosbaarheidspecificaties moeten volgen de exacte batch COA. [1,2]
Bron: PubChem. CJC-1295 verbinding invoer, 2D-structuur afbeelding, CID 91971820.
CJC-1295 DAC: Drug Affinity Complex en Albuminebinding
De bepalende eigenschap van CJC-1295 DAC is het Drug Affinity Complex. De DAC-component bevat een maleimide-reactieve groep die is ontworpen om covalent te binden aan de vrije thiol van Cys34 op serumalbumine. Albuminebinding verhoogt de effectieve moleculaire grootte van de peptide, vermindert snelle renale klaring, beschermt de peptide tegen snelle afbraak en produceert een merkbaar uitgebreide blootstellingsprofiel. [3]
Deze albumine-bindingsstrategie is centraal voor de farmacologie van CJC-1295 DAC. Dezelfde gestabiliseerde GHRH(1–29) kern zonder de DAC-groep wordt meestal aangeduid als gemodificeerde GRF(1–29) of CJC-1295 zonder DAC. De DAC-vrije peptide heeft een kortere werking. CJC-1295 DAC is de albumine-conjugerende langwerkende vorm. [1–4]
Het DAC-ontwerp stelt CJC-1295 in staat om langdurige GHRH-receptor signalering te behouden zonder GH direct te vervangen. Dit maakt de verbinding bijzonder nuttig voor het bestuderen van hoe duurzame upstream hypofyse stimulatie de GH-secretie, IGF-1-productie, GH-pulsdynamiek en downstream GH-as biomarkers beïnvloedt. [3–7]
CJC-1295 DAC: GHRH Receptor Farmacologie
CJC-1295 DAC werkt via de GHRH-receptor op de somatotrope cellen van de voorste hypofyse. Activatie van deze receptor stimuleert de endogene synthese en afgifte van groeihormoon. Circulerend GH ondersteunt vervolgens de hepatische en perifere productie van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), wat een van de belangrijkste downstream biomarkers is die wordt gebruikt om de activatie van de GH-as te beoordelen. [3–6]
De verbinding is daarom anders gepositioneerd dan exogeen groeihormoon. Exogeen GH levert het hormoon direct, terwijl CJC-1295 DAC de endogene hypofyse GH-afgiftepad stimuleert. Dit upstream mechanisme is een reden waarom GH-pulsatiliteit aanwezig kan blijven tijdens CJC-1295 blootstelling. [5]
CJC-1295 DAC is ook verschillend van ghreline receptor agonisten zoals ipamorelin. Ipamorelin stimuleert GH via het ghreline/GHSR-pad, terwijl CJC-1295 DAC GH stimuleert via de GHRH-receptor. Beide kunnen de GH-output verhogen, maar ze werken via verschillende receptoren en produceren verschillende temporele endocriene profielen. [3–6]
CJC-1295 DAC: Menselijke Farmacokinetiek en GH/IGF-1 Verhoging
De belangrijkste menselijke studie evalueerde CJC-1295 in gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde oplopende-dosisproeven bij gezonde volwassenen. Na een enkele subcutane toediening produceerde CJC-1295 dosisafhankelijke verhogingen in gemiddelde plasmalevels van GH en IGF-1. Gemiddelde GH-concentraties stegen met ongeveer 2- tot 10-voudig gedurende zes dagen of langer, terwijl gemiddelde IGF-1-concentraties met ongeveer 1.5- tot 3-voudig stegen gedurende negen tot elf dagen. [4]
De geschatte halfwaardetijd was ongeveer 5.8 tot 8.1 dagen, afhankelijk van de dosis. Na herhaalde dosering bleven gemiddelde IGF-1-concentraties boven de basislijn voor maximaal 28 dagen, wat aantoont dat het DAC-ontwerp duurzame endocriene activatie produceerde over een tijdsbestek dat veel langer is dan native GHRH. [4]
Deze studie blijft een van de centrale referenties voor CJC-1295 DAC omdat het de langdurige klinische farmacologie van de peptide bij mensen heeft vastgesteld: meerdaagse GH-verhoging, duurzame IGF-1-respons en cumulatieve IGF-1-effecten na herhaalde dosering. [4]
Bron: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006. Figuur 2: plasmaverliescurves van CJC-1295 na een enkele subcutane injectie.
CJC-1295 DAC: Behouden GH Pulsatiliteit
Een belangrijke eigenschap van CJC-1295 DAC is dat het de GH-output verhoogt terwijl het pulsatile GH-secretie behoudt. In de pulsatiliteitsstudie ondergingen gezonde mannen frequente bloedmonsters 's nachts voor en een week na de toediening van CJC-1295. De GH-secretie nam toe na blootstelling aan CJC-1295, maar het endogene pulsatiepatroon bleef intact. [5]
Basale trough GH-niveaus stegen met ongeveer 7.5-voudig, en de gemiddelde GH-secretie nam toe, terwijl de GH-pulsfrequentie en pulssterkte niet significant werden veranderd. IGF-1 steeg met ongeveer 45% na toediening. [5]
Deze bevinding is centraal voor het CJC-1295 DAC-platform. De peptide elimineert de natuurlijke pulsstructuur van GH-secretie niet. In plaats daarvan verhoogt het de secretoire omgeving door duurzame stimulatie van de GHRH-receptor terwijl het de endogene hypofyse pulsfysiologie laat doorgaan. [5]
Voor onderzoeksdoeleinden maakt dit CJC-1295 DAC nuttig in studies die GH-pulsbehoud, IGF-1-output en het verschil tussen upstream GH-as stimulatie en directe GH-vervanging onderzoeken. [5]
CJC-1295 DAC: Duurzame IGF-1 Productie
IGF-1 is een van de belangrijkste downstream markers van GH-as activatie. Bij gezonde volwassenen produceerde CJC-1295 DAC duurzame IGF-1 verhoging na een enkele toediening, met verhogingen die ongeveer 9–11 dagen aanhielden. Bij herhaalde dosering bleef de gemiddelde IGF-1 boven de basislijn voor maximaal 28 dagen. [4]
De IGF-1-respons is belangrijk omdat het aantoont dat de upstream hypofyse stimulatie van de peptide een duurzame downstream endocriene effect produceert. Dit ondersteunt CJC-1295 DAC als een onderzoeksinstrument voor het bestuderen van langdurige GH/IGF-1 as activatie, endocriene biomarker trajecten, en uitgebreide GHRH-analoog farmacologie. [4–7]
CJC-1295 DAC: GHRH Knockout Muizen Onderzoek
CJC-1295 DAC is ook bestudeerd in GHRH knockout muizen, een model van geïsoleerde groeihormoondeficiëntie veroorzaakt door verlies van endogene GHRH-signalisatie. In dit model normaliseerde de toediening van CJC-1295 verschillende groei-gerelateerde uitkomsten en ondersteunde de ontwikkeling van lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling. [6]
Eenmaal-daily toediening produceerde het sterkste groei-normaliserende profiel. De studie rapporteerde verhoogde totale hypofyse RNA en GH mRNA, wat de verbeterde somatotrope activiteit ondersteunt. Immunohistochemische bevindingen ondersteunden verder de herstel van somatotrope functie. [6]
Dit dierenmodel is zeer relevant omdat het CJC-1295 DAC test in een systeem waar endogene GHRH-signalisatie afwezig is. De bevindingen ondersteunen de rol van de peptide als een functionele langwerkende GHRH-analoog die in staat is om de GH-as activiteit te herstellen door hypofyse stimulatie. [6]
CJC-1295 DAC: GH-As Biomarker en Serum Proteomic Onderzoek
CJC-1295 DAC is gebruikt om veranderingen in serumproteïnen te bestuderen na activatie van de GH/IGF-1-as. Bij gezonde jonge volwassen mannen werden serummonsters verzameld voor en een week na de toediening van CJC-1295, geanalyseerd met behulp van tweedimensionale gel-elektroforese en massaspectrometrie. [7]
Verschillende serumproteïne plekken veranderden na blootstelling aan CJC-1295. Verminderde plekken omvatten een apolipoproteïne A1 isoform en een transthyretin isoform. Verhoogde plekken omvatten beta-hemoglobine, een C-terminale albuminefragment, en een plek met immunoglobuline en albuminefragmenten. [7]
Een behandelingsgevoelige proteïneplek toonde een lineaire relatie met de verandering in IGF-1. Dit ondersteunt het gebruik van CJC-1295 DAC als een hulpmiddel voor het bestuderen van GH-as biomarker ontdekking, serum proteomic verschuivingen, en downstream moleculaire handtekeningen van duurzame GHRH-analoog activiteit. [7]
Bron: Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone & IGF Research. 2009. Figuur 1: laag-moleculair-gewicht serum gel patronen voor behandeling.
Bron: Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone & IGF Research. 2009. Figuur 2: representatieve tweedimensionale serum gel en behandelingsgevoelige proteïneplekken.
Bron: Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone & IGF Research. 2009. Figuur 3: log intensiteitsveranderingen voor behandelingsgevoelige proteïneplekken voor en na toediening van CJC-1295.
Bron: Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone & IGF Research. 2009. Figuur 4: relatie tussen verandering in proteïneplek intensiteit en verandering in IGF-1.
CJC-1295 DAC: DAC Vorm vs Geen-DAC Vorm
CJC-1295 DAC en CJC-1295 zonder DAC worden vaak samen besproken, maar ze zijn structureel en farmacokinetisch verschillend.
CJC-1295 DAC bevat de C-terminale DAC-gemodificeerde lysine. Dit maakt albumineconjugatie mogelijk en produceert een langdurig profiel met een meerdaagse halfwaardetijd en duurzame GH/IGF-1 verhoging. [1–5]
CJC-1295 zonder DAC, ook bekend als gemodificeerde GRF(1–29), bevat de gestabiliseerde GHRH(1–29) backbone maar mist de albumine-bindende DAC-uitbreiding. Het heeft daarom een korter blootstellingsprofiel en wordt meer gebruikt als een kortwerkende GHRH-analoog. [1–4]
Deze onderscheiding is cruciaal voor labeling, onderzoeksontwerp, analytische testen en interpretatie van endocriene uitkomsten. De DAC-groep is geen klein naamdetail; het is de structurele eigenschap die de langwerkende CJC-1295 DAC-vorm definieert. [1–5]
CJC-1295 DAC: Analytische Detectie en LC-HRMS/MS Onderzoek
CJC-1295 DAC en verwante GHRH-analogen zijn belangrijk geworden in analytisch detectieonderzoek omdat ze grote peptide-gebaseerde endocriene modulators zijn met gespecialiseerde detectie-eisen. Methoden die gebruik maken van immunoaffiniteitszuivering en hoge-resolutie massaspectrometrie zijn ontwikkeld om GHRH-analogen, waaronder CJC-1295, CJC-1293, sermorelin en tesamorelin, te detecteren. [8–11]
In een open-access LC-HRMS/MS studie ontwikkelden onderzoekers een methode voor kwalitatieve detectie van meerdere GHRH-analogen en metabolieten in menselijk plasma. De assay gebruikte immunoaffiniteitszuivering gevolgd door nano-UHPLC-HRMS/MS en bereikte een lagere detectielimiet van 50 pg/mL voor de doelanalyten. CJC-1295 was opgenomen onder de doelanalyten en gedetecteerd via geëxtraheerde ionchromatogrammen en hoge-resolutie massaspectra. [9]
Deze analytische literatuur is relevant voor CJC-1295 DAC omdat albumine-bindende peptiden en GHRH-analogen gevoelige verrijking en detectiestrategieën vereisen. De grote grootte, gemodificeerde sequentie en albumine-reactieve DAC-groep maken het analytisch onderscheidend van kortere GHRH-analogen. [8–12]
Bron: Knoop A, Thomas A, Fichant E, Delahaut P, Schänzer W, Thevis M. Qualitative identification of growth hormone-releasing hormones in human plasma by means of immunoaffinity purification and LC-HRMS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2016. Figuur 1: monsterbereidingsprocedure en MSIA immunoaffiniteitszuivering workflow.
Bron: Knoop A, Thomas A, Fichant E, Delahaut P, Schänzer W, Thevis M. Qualitative identification of growth hormone-releasing hormones in human plasma by means of immunoaffinity purification and LC-HRMS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2016. Figuur 2: geëxtraheerde ionchromatogrammen en hoge-resolutie massaspectra voor GHRH-analogen, inclusief CJC-1295.
Bron: Knoop A, Thomas A, Fichant E, Delahaut P, Schänzer W, Thevis M. Qualitative identification of growth hormone-releasing hormones in human plasma by means of immunoaffinity purification and LC-HRMS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2016. Figuur 3: geëxtraheerde ionchromatogrammen van CJC-1295, tesamorelin, CJC-1293, en sermorelin in ratplasma na toediening.
CJC-1295 DAC: Identificatie in Onbekende Peptide Voorbereidingen
CJC-1295 is ook geïdentificeerd in onbekende farmaceutische voorbereidingen met behulp van LC-HRMS/MS. In de analytische studie van 2010 werd een onbekende voorbereiding met een wit poeder geanalyseerd met hoge-resolutie massaspectrometrie, en de peptide sequentie werd geïnterpreteerd als consistent met CJC-1295. [8]
Dit werk is nuttig voor productidentiteitsonderzoek omdat het aantoont dat CJC-1295 kan worden gekarakteriseerd uit onbekende peptide voorbereidingen met behulp van massaspectrometrische sequencing en peptide-fragmentanalyse. Het toont ook aan waarom gedetailleerde analytische bevestiging belangrijk is voor grote synthetische peptiden, waarbij naam, zoutvorm, DAC-status en sequentie-identiteit moeten overeenkomen met het werkelijke materiaal. [8]
CJC-1295 DAC: Paard en Anti-Doping Detectie Onderzoek
CJC-1295 DAC heeft een specifieke analytische uitdaging omdat de DAC-groep covalente binding aan albumine en andere plasma-eiwitten bevordert. Dit creëert een hoog-moleculair-gewicht geconjugeerde vorm die moeilijker direct te detecteren is dan kleine peptiden of ongeconjugeerde analogen. [10,11]
Paardanalytisch werk ontwikkelde een immuno-PCR-screen en later een bevestigende LC-MS/MS-methode na immunoaffiniteitscaptatie en tryptische vertering. Deze studies toonden aan dat CJC-1295-eiwitconjugaten kunnen worden gedetecteerd via gerichte vertering en peptide-markerstrategieën. [10]
Dit onderzoek ondersteunt verder de onderscheidende identiteit van CJC-1295 DAC: de albumine-bindende chemie verlengt niet alleen de farmacokinetiek, maar verandert ook hoe de verbinding moet worden geanalyseerd. [10–12]
CJC-1295 DAC: Endocriene Onderzoeksapplicaties
Omdat CJC-1295 DAC de GH/IGF-1-as activeert door upstream GHRH-receptor stimulatie, is het relevant voor onderzoek dat betrekking heeft op:
GH-secretiedynamiek
CJC-1295 DAC verhoogt de GH-output terwijl het pulsatile secretie behoudt. [5]
IGF-1-productie
Enkele en herhaalde blootstelling produceert duurzame IGF-1 verhoging over meerdaagse perioden. [4,5]
GHRH-receptor biologie
De peptide maakt langdurige studie van hypofyse GHRH-receptor stimulatie mogelijk. [3–6]
Groei-deficiëntie modellen
In GHRH knockout muizen normaliseerde CJC-1295 groei-gerelateerde uitkomsten onder eenmaal-daily toediening. [6]
Serum biomarker ontdekking
CJC-1295-gedreven GH/IGF-1 activatie produceert meetbare serum proteomic veranderingen. [7]
Analytische peptide detectie
CJC-1295 DAC is een belangrijk voorbeeld van een groot synthetisch endocrien peptide dat gespecialiseerde LC-HRMS/MS en immunoaffiniteitsdetectiestrategieën vereist. [8–12]
CJC-1295 DAC: Samenvatting
CJC-1295 DAC is een langwerkende albumine-bindende GHRH-analoog ontworpen voor duurzame activatie van de GH/IGF-1-as. De bepalende structurele eigenschap is het Drug Affinity Complex, een maleimide-gebaseerde albumine-bindende groep die is bevestigd aan de terminale lysine van een gestabiliseerde GHRH(1–29) sequentie. Dit ontwerp produceert een meerdaagse halfwaardetijd en duurzame GH/IGF-1 respons. [1–5]
Het sterkste bewijs ondersteunt CJC-1295 DAC in menselijke GH/IGF-1 farmacodynamiek, behouden GH pulsatiliteit, GHRH-deficiëntie groei modellen, serum proteïne biomarker ontdekking, en analytische detectie van grote synthetische GHRH-analogen. Het belangrijkste voordeel is de duur: door gestabiliseerde GHRH-receptoractivatie te combineren met albumine-bindende DAC-chemie, blijft CJC-1295 DAC een van de best gekarakteriseerde langwerkende GHRH-analoogplatforms in peptide endocrinologie. [3–12]
Geselecteerde Referenties
PubChem. CJC-1295 verbinding invoer, CID 91971820.
Wikimedia Commons. CJC-1295 met DAC.svg peptide sequentie en DAC structuur diagram.
Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, et al. Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1–29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology. 2005.
Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006.
Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile Secretion of Growth Hormone (GH) Persists during Continuous Stimulation by CJC-1295, a Long-Acting GH-Releasing Hormone Analog. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006.
Alba M, Fintini D, Sagazio A, et al. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2006.
Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone & IGF Research. 2009.
Henninge J, Pepaj M, Hullstein I, Hemmersbach P. Identification of CJC-1295, a growth-hormone-releasing peptide, in an unknown pharmaceutical preparation. Drug Testing and Analysis. 2010.
Knoop A, Thomas A, Fichant E, Delahaut P, Schänzer W, Thevis M. Qualitative identification of growth hormone-releasing hormones in human plasma by means of immunoaffinity purification and LC-HRMS/MS. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2016.
Timms M, Ganio K, Steel R. A method for confirming CJC-1295 abuse in equine plasma by LC-MS/MS after immuno-affinity capture and tryptic digestion. Drug Testing and Analysis. 2019.
Memdouh S, Gavrilović I, Ng K, Cowan D, Abbate V. Advances in the detection of growth hormone releasing hormone synthetic analogs. Drug Testing and Analysis. 2021.
FDA. Pharmacy Compounding Advisory Committee material: CJC-1295 bulk drug substance review. 2024.
