DSIP: Overzicht
DSIP werd oorspronkelijk geïsoleerd uit het cerebrale veneuze bloed van konijnen na hypnogene laagfrequente stimulatie van de intralaminaire thalamische kernen. Het werd voor het eerst beschreven als een peptide dat in staat is om delta slaap en langzame golf slaap te beïnvloeden, maar latere onderzoeken breidden het profiel uit naar een breder neuro-endocrien en stress-adaptief peptideplatform. [4,5]
Het peptide wordt vaak beschreven als een multifunctioneel regulerend peptide in plaats van een enkelpad hypnoticum. Het onderzoeksprofiel omvat slaapregulatie, endocriene output, modulatie van stressreacties, mitochondriale respiratie, antioxidantverdediging, pijnsignalering, opioïde/enkephaline-geassocieerde paden, anticonvulsieve modellen en ischemisch herstel. [4–29]
DSIP blijft vooral relevant in onderzoeksgebieden waar slaapkwaliteit, stressfysiologie, neuroprotectie en adaptief herstel elkaar kruisen. De compacte nonapeptide structuur, watercompatibiliteit en brede historische literatuur maken het een van de meest herkenbare peptiden in slaap- en neuroregulerend onderzoek.
DSIP: Structuur
DSIP is een peptide van 9 aminozuren met de sequentie Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, vaak verkort tot WAGGDASGE. Publieke verbindingen en leveranciersbronnen vermelden DSIP / emideltide als CAS Nr. 62568-57-4, met moleculaire formule C35H48N10O15 en moleculair gewicht van ongeveer 848.81 g/mol. [1–3]
CAS Nr.: 62568-57-4
Moleculaire Formule: C35H48N10O15
Moleculair Gewicht: 848.81 g/mol
Lengte: 9 AA
Sequentie: Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
Sequentie Verkorting: WAGGDASGE
Synoniemen: Delta Slaap-Inducerend Peptide; DSIP; Emideltide
Oplosbaarheid is afhankelijk van de vorm. Peptide Institute vermeldt dat native DSIP oplosbaar is in H2O bij 0.1 mM. Cayman Chemical vermeldt emideltide acetaat als oplosbaar in PBS, pH 7.2, bij ongeveer 10 mg/mL. MedChemExpress vermeldt DSIP acetaat als oplosbaar in H2O bij 100 mg/mL met ultrasoonbehandeling. De uiteindelijke reconstitutievoorwaarden moeten de exacte zoutvorm en batch COA volgen. [2,3]
Bron: PubChem. Delta Slaap-Inducerend Peptide verbinding invoer, 2D structuur afbeelding, CID 68816.
DSIP: Slaaparchitectuur en Onderzoek naar Langzame Golf Slaap
DSIP’s historische identiteit is nauw verbonden met delta slaap en langzame golf slaap. Vroegere literatuur beschreef DSIP als een nonapeptide met een moleculair gewicht van ongeveer 849 dat voornamelijk delta slaap induceerde bij konijnen, ratten, muizen en mensen. Dit plaatste DSIP onder de eerste korte peptiden die werden onderzocht als endogene regulatoren van slaapstaatarchitectuur. [4]
De menselijke slapeloosheid literatuur is een belangrijk onderdeel van het DSIP-platform. In een rapport van Lancet uit 1981 verbeterde synthetische DSIP de slaap bij slapeloze proefpersonen. Later werk in chronische slapeloosheid meldde een hogere slaap efficiëntie en kortere slaaplatentie met DSIP vergeleken met placebo. Aanvullend werk in slaapstoornissen beschreef verbeterde nachtrust en dagrust na herhaalde toediening van DSIP. [6–9]
DSIP is ook bestudeerd in narcolepsie, waar herhaalde toediening van DSIP de frequentie van slaapaanvallen verminderde en de activiteit, alertheid en prestaties overdag verhoogde. In deze setting werd de slaapperiode gecomprimeerd terwijl de waakzaamheid overdag verbeterde, wat suggereert dat DSIP mogelijk de stabiliteit van de toestand beïnvloedt in plaats van simpelweg als een sedativum te fungeren. [10]
In nieuwere slaapmodelonderzoeken werden DSIP en DSIP-fusieconstructen bestudeerd in een PCPA-geïnduceerd slapeloosheid muismodel. In deze studie beïnvloedden behandelingen met DSIP de waakzaamheidstijd, neurotransmitterbalans en hippocampale weefselparameters, waarbij native DSIP als een behandelingsarm werd opgenomen en DSIP-CBBBP sterkere leveringsverbeterde effecten vertoonde. [11]
Bron: Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris uitgescheiden peptiden die de bloed-hersenbarrière oversteken en de effectiviteit van DSIP-fusiepeptide in PCPA-geïnduceerde slapeloosheid muismodellen. Frontiers in Pharmacology. 2024. Figuur 6: serum melatonine, serotonine, dopamine en glutamaat niveaus in controle, slapeloosheid model, DSIP, DSIP-CBBBP en vergelijkingsgroepen. Licentie: CC BY 4.0.
Bron: Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris uitgescheiden peptiden die de bloed-hersenbarrière oversteken en de effectiviteit van DSIP-fusiepeptide in PCPA-geïnduceerde slapeloosheid muismodellen. Frontiers in Pharmacology. 2024. Figuur 7: waakzaamheidstijd in PCPA-geïnduceerde slapeloosheid muizen, inclusief native DSIP en DSIP-CBBBP behandelingsarmen. Licentie: CC BY 4.0.
Bron: Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris uitgescheiden peptiden die de bloed-hersenbarrière oversteken en de effectiviteit van DSIP-fusiepeptide in PCPA-geïnduceerde slapeloosheid muismodellen. Frontiers in Pharmacology. 2024. Figuur 8: analyse van hippocampaal weefsel in slapeloosheid-model muizen, inclusief native DSIP en DSIP-CBBBP behandelingsarmen. Licentie: CC BY 4.0.
DSIP: Circadiane en Neuro-endocriene Regulatie
DSIP is sterk vertegenwoordigd in neuro-endocrien onderzoek. In ratstudies stimuleerde DSIP groeihormoonafgifte via hypothalamische en hypofyse-acties. Een gerelateerd onderzoek naar slaapdeprivatie suggereerde een rol voor DSIP in de langzame-golf slaap-geassocieerde groeihormoonafgifte, wat slaapstaatregulatie en endocriene output verbindt. [12,13]
DSIP heeft ook aangetoond luteïniserend hormoonafgifte te stimuleren via hypothalamische mechanismen, terwijl het FSH niet op dezelfde manier stimuleert. Dit ondersteunt de positie van het peptide als een breder hypothalamisch-hypofyse regulerend peptide in plaats van een slaap-alleen verbinding. [14,15]
De HPA-as literatuur voegt een andere laag toe. In vitro hypofyse-onderzoek toonde aan dat DSIP CRF-geïnduceerde ACTH-afgifte inhibeerde via effecten op het cAMP-systeem in corticotrofen. Menselijk endocrien onderzoek onderzocht ook ACTH-achtige immunoreactiviteit en cortisolresponsen na toediening van DSIP. Dit endocriene profiel ondersteunt de relevantie van DSIP in stress-as en neuro-endocriene integratieonderzoek. [16]
DSIP is ook verbonden met de fysiologie van de pijnappelklier. Studies meldden effecten op de pijnappelklier N-acetyltransferase activiteit, een belangrijk enzym in de melatoninesynthese, en circadiane DSIP-achtige immunoreactiviteit is gemeten in menselijk plasma. Deze bevindingen verbinden DSIP met slaap-waak timing, pijnappelklierregulatie en neuro-endocriene ritmeonderzoek. [17,18]
DSIP: Stressadaptatie en Emotionele-Stress Onderzoek
DSIP heeft een substantiële historische literatuur in stressadaptatie. In acute emotionele stressmodellen verhoogden DSIP-injecties de weerstand van dieren tegen stress en veranderden ze de vasculaire reacties op episodische emotionele stimulatie. Vervolgonderzoek meldde effecten op hypothalamische substance P-niveaus en emotionele-stressreacties, wat een rol in compensatoire stressregulatie ondersteunt. [19–21]
Bij ratten die vatbaar zijn voor emotionele stress, verminderden DSIP en ACTH(4–10)-gerelateerde peptiden neuronale reacties in de paraventriculaire nucleus en limbische gebieden. Dit plaatst DSIP in onderzoek naar stress-circuitregulatie, hypothalamisch-limbische adaptatie en autonome reactiviteit. [22]
De stress-adaptieve literatuur is vooral belangrijk omdat het DSIP verder uitbreidt dan slaapinductie. Het peptide verschijnt herhaaldelijk in modellen waar slaapverstoring, stresshormonen, autonome respons en centrale excitabiliteit elkaar overlappen.
DSIP: Mitochondriale Respiratie, Hypoxie en Oxidatieve-Stress Onderzoek
DSIP heeft een betekenisvol onderzoeksprofiel in mitochondriale respiratie en stress-beschermend metabolisme. In mitochondriën van ratten verhoogde DSIP de snelheid van fosforylerende respiratie en verbeterde het parameters van oxidatieve fosforylatie. Onder experimentele hypoxie voorkwam prebehandeling met DSIP de hypoxie-geïnduceerde vermindering van mitochondriale respiratoire activiteit. [23]
Dit mitochondriale werk geeft DSIP een mechanistische brug naar neuroprotectie. Verbeterde efficiëntie van oxidatieve fosforylatie kan de cellulaire veerkracht tijdens hypoxie, ischemie en stress-gerelateerde metabole verstoring ondersteunen. [23]
DSIP is ook bestudeerd in koude-stress en oxidatieve-stressmodellen. Voorlopige toediening vóór koude stress verminderde lipidperoxidatie en beïnvloedde xanthine-oxidase en antioxidant-gerelateerde processen in ratweefsels. Apart onderzoek meldde regulatie van vrije-radicaalprocessen en modulatie van de pro-oxidant–antioxidantbalans onder stress. [24,25]
Samen ondersteunen deze bevindingen DSIP als een peptide van belang in mitochondriale efficiëntie, oxidatieve-stresscontrole, hypoxiebestendigheid en stress-beschermende bio-energetica.
DSIP: Beroerte, Ischemie en Motorisch-Herstel Onderzoek
DSIP is onderzocht in focale ischemie en post-beroerte herstelmodellen. In de studie van Molecules uit 2021 werd intranasale DSIP toegediend vóór occlusie van de middelste hersenslagader en gedurende zeven dagen na reperfusie. Hoewel het infarctvolume numeriek lager was maar niet statistisch significant, herstelde de motorische prestatie in de rotarodtest significant alleen in DSIP-behandelde dieren. [26]
Deze studie is belangrijk omdat het DSIP niet alleen verbindt met slaap- of stressbiologie, maar ook met functioneel herstel na ischemisch letsel. De auteurs bespraken mogelijke mechanismen die mitochondriale respiratoire ondersteuning, antioxidantverdediging, modulatie van neurotransmittersystemen, GABA/NMDA-balans en regulatie van stress-eiwitten omvatten. [26]
Bron: Tukhovskaya EA, Ismailova AM, Shaykhutdinova ER, et al. Delta Slaap-Inducerend Peptide Herstelt Motorische Functie in SD Ratten na Focale Beroerte. Molecules. 2021. Figuur 1: rotarod motor-prestatie herstel na MCAO met DSIP-behandeling. Licentie: CC BY 4.0.
Bron: Tukhovskaya EA, Ismailova AM, Shaykhutdinova ER, et al. Delta Slaap-Inducerend Peptide Herstelt Motorische Functie in SD Ratten na Focale Beroerte. Molecules. 2021. Figuur 3: vergelijking van infarctvolume en representatieve hersensneden na MCAO met DSIP of voertuigbehandeling. Licentie: CC BY 4.0.
DSIP-achtige peptideonderzoek ondersteunt verder deze ischemie-herstelrichting. Een gerelateerde DSIP-achtige KND peptide studie meldde verminderingen in herseninfarct en myocardinfarct wanneer toegediend tijdens reperfusie, waardoor de DSIP-familie in bredere ischemie-reperfusie en organenbescherming onderzoek wordt geplaatst. [27]
DSIP: Neurotransmitter Modulatie en Signaalnetwerken van de Hersenen
DSIP’s onderzoeksprofiel kruist herhaaldelijk met neurotransmittersystemen. Het is geassocieerd met modulatie van GABAerge, glutamaat, opioïde peptide, serotonerge en hypothalamische neuropeptide paden. [11,22,23,28,29]
In literatuur over beroerte en stress is DSIP besproken in relatie tot NMDA en GABA signalering. In het PCPA-slapeloosheid model beïnvloedden behandelingsarmen met DSIP serum serotonine, dopamine, glutamaat en melatonine, die centrale biochemische mediatoren zijn in slaap, opwinding, stemming en regulatie van stressstatus. [11,26]
Dit multi-systeem profiel ondersteunt DSIP’s positionering als een netwerk-regulerend peptide, met name in modellen die slaapverstoring, stressreactie, centrale excitabiliteit en herstel van neurale schade omvatten.
DSIP: Pijnmodulatie en Antinociceptief Onderzoek
DSIP is ook bestudeerd in pijn- en antinociceptieve modellen. In klinisch onderzoek naar pijnstatus verlaagde DSIP significant de pijnniveaus bij de meeste patiënten die na herhaalde intraveneuze toediening werden bestudeerd. Deze patiënten omvatten gevallen van migraine, vasomotorische hoofdpijn, chronische tinnitus en psychogene pijnaanvallen. [28]
Dieronderzoek toonde krachtige antinociceptieve effecten na centrale toediening van DSIP. Apart onderzoek meldde dat DSIP de afgifte van immunoreactieve Met-enkephaline uit ratten hersenstam-slices stimuleerde, wat suggereert dat DSIP mogelijk de opioïde peptide signalering indirect beïnvloedt. [29,30]
DSIP is ook bestudeerd in relatie tot circadiane variatie in pijndrempel. In één studie verhoogde DSIP de pijndrempel tijdens de donkere periode, wat een andere link legt tussen DSIP, circadiane biologie en sensorische regulatie. [31]
Dit geeft DSIP een onderscheidende onderzoekspositie op het snijpunt van slaap, pijnmodulatie, opioïde peptide biologie en circadiane sensorische regulatie.
DSIP: Ontwenningsonderzoek
DSIP heeft een opmerkelijke historische literatuur in ontwenningssyndromen. Vroeg klinisch werk bestudeerde DSIP bij patiënten met alcohol en opiate ontwenningssymptomen. Eén rapport omvatte 67 patiënten, terwijl een later onderzoek 107 opgenomen patiënten met alcohol of opiate ontwennings omvatte. De literatuur stelde voor dat DSIP mogelijk de fysiologie gerelateerd aan ontwenningssymptomen beïnvloedt via opioïde-achtige of opioïde-aangrenzende mechanismen. [32,33]
Deze tak van onderzoek is ouder, maar het is een belangrijk onderdeel van het DSIP-platform omdat ontwenningsstatussen slaapverstoring, autonome stress, emotionele dysregulatie, pijngevoeligheid en verstoring van het opioïdesysteem omvatten. DSIP’s gecombineerde profiel in slaap, stress, pijn en enkephaline-gerelateerde signalering geeft het een biologisch samenhangende plaats in dit gebied. [29–33]
DSIP: Anticonvulsieve en Antiepileptische Onderzoek
DSIP is bestudeerd in meerdere anticonvulsieve en antiepileptische modellen. In metafit-geïnduceerde audiogene seizuurmodellen verminderden DSIP en DSIP-analogen de incidentie van aanvallen, de ernst van aanvallen en tonische componenten. DSIP versterkte ook de anticonvulsieve activiteit van valproaat in metafit-geïnduceerde audiogene aanvallen. [34–37]
Oudere studies toonden aan dat DSIP de effecten van verschillende anticonvulsieve medicijnen onder geselecteerde aanvalomstandigheden versterkte, waaronder fenobarbital, carbamazepine, difenylhydantoin en nicotinamide. Mechanistisch werk suggereerde betrokkenheid van het substantia nigra reticulaire systeem, tryptofaanopname, GABAerge signalering en bredere controle van centrale excitabiliteit. [34–38]
Dit geeft DSIP een substantiële preklinische profiel in seizure-threshold regulatie, antiepileptische-drug synergieën, en netwerk excitabiliteit modulatie.
DSIP: Endogene Distributie en DSIP-Like Immunoreactiviteit
DSIP-achtige immunoreactiviteit is gemeten in plasma, hypofyse, bijnierweefsel en hersen-gerelateerde compartimenten, wat het concept ondersteunt dat DSIP-gerelateerde peptiden mogelijk deelnemen aan meerdere fysiologische systemen. Studies in slaapapneu, narcolepsie en andere slaapgerelateerde aandoeningen hebben DSIP-achtige immunoreactiviteit gemeten als onderdeel van de bredere inspanning om endogene DSIP-signalisering te verbinden met de regulatie van de menselijke slaapstaat. [18,39]
De endogene biologie van DSIP blijft complex omdat DSIP-achtige immunoreactiviteit en DSIP-achtige peptiden mogelijk een familie van verwante regulerende signalen vertegenwoordigen. Deze complexiteit is een deel van de reden waarom DSIP het beste gepositioneerd is als een multifunctioneel neuroregulerend peptide met brede fysiologische relevantie in plaats van als een eenvoudig enkel-receptor sedativum. [5,18,39]
DSIP: Samenvatting
DSIP is een neuroregulerend peptide van 9 aminozuren met een breed onderzoeksprofiel in slaaparchitectuur, langzame golf slaap, circadiane biologie, neuro-endocriene signalering, stressadaptatie, mitochondriale respiratie, oxidatieve-stress regulatie, pijnmodulatie, ontwenningsonderzoek, antiepileptische activiteit, en post-ischemisch motorisch herstel. [1–39]
Zijn bepalende identiteit begon met delta-slaaponderzoek, maar de bredere literatuur ondersteunt een groter profiel: DSIP is een peptide van belang waar slaap, stress, neuro-endocriene regulatie, mitochondriale veerkracht, en centrale herstelmechanismen elkaar kruisen. De compacte nonapeptide structuur, watercompatibiliteit en diverse preklinische en klinische geschiedenis maken het een van de meer gevestigde peptiden in neuroregulerend en slaapgerelateerd onderzoek.
Geselecteerde Referenties
PubChem. Delta Slaap-Inducerend Peptide verbinding invoer, CID 68816.
Cayman Chemical. Emideltide acetaat productinformatieblad. Oplosbaarheid en verbinding beschrijving.
Peptide Institute. Delta Slaap-Inducerend Peptide (DSIP). Sequentie, MW, zuiverheid, opslag en oplosbaarheid.
Graf MV. Delta-slaap-inducerend peptide (DSIP): een overzicht. 1984.
Kovalzon VM, Strekalova TV. Delta slaap-inducerend peptide (DSIP): een nog onopgeloste raadsel. 2006.
Schneider-Helmert D, Schoenenberger GA. Synthetisch delta-slaap-inducerend peptide verbetert de slaap bij slapelozen. Lancet. 1981.
Bes F, et al. Effecten van delta slaap-inducerend peptide op de slaap van chronische slapeloze patiënten. 1992.
Schneider-Helmert D. DSIP in slapeloosheid. 1984.
Schneider-Helmert D. DSIP in slaapstoornissen. 1986.
Schneider-Helmert D. Effecten van DSIP op narcolepsie. 1984.
Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris uitgescheiden peptiden die de bloed-hersenbarrière oversteken en de effectiviteit van DSIP-fusiepeptide in PCPA-geïnduceerde slapeloosheid muismodellen. Frontiers in Pharmacology. 2024.
Iyer KS, McCann SM. Delta slaap-inducerend peptide stimuleert groeihormoonafgifte bij de rat door hypothalamische en hypofyse-acties. 1987.
Iyer KS, Marks GA, McCann SM. Bewijs voor een rol van delta slaap-inducerend peptide in langzame-golf slaap en slaap-gerelateerde groeihormoonafgifte bij de rat. 1988.
Iyer KS, McCann SM. Delta slaap-inducerend peptide stimuleert de afgifte van LH maar niet FSH via een hypothalamische werkingsplaats bij de rat. 1987.
Sahu A, et al. Delta slaap-inducerend peptide stimuleert LH-afgifte bij steroïde-geprimede ovariectomiseerde ratten. 1987.
Okajima T, et al. Delta-slaap-inducerend peptide inhibeerde CRF-geïnduceerde ACTH-afgifte op hypofyse-niveau. 1986.
Graf MV, et al. DSIP beïnvloedt adrenerge stimulatie van de N-acetyltransferase activiteit van de pijnappelklier bij ratten. 1986.
DSIP-achtige immunoreactiviteit studies in slaapapneu en narcolepsie.
Sudakov KV, et al. Delta-slaap-inducerend peptide als een factor die de aanpassing aan acute emotionele stress vergemakkelijkt. 1983.
Koplik EV, et al. Herstel van emotionele stressreacties bij ratten. 1999.
Salieva RM, et al. Delta slaap-inducerend peptide als een factor die de inhoud van substance P in de hypothalamus verhoogt en de weerstand van ratten tegen emotionele stress. 1992.
Sudakov KV, et al. DSIP en ACTH(4–10) analoog verminderen paraventriculaire en limbische neuronale reacties op emotionele stress. 2001.
Khvatova EM, et al. Delta slaap-inducerend peptide: effect op de respiratoire activiteit in mitochondriën van ratten en stressbeschermende potentie onder experimentele hypoxie. 2003.
Shustanova TA, et al. Regulatie van vrije radicalenprocessen door delta-slaap-inducerend peptide in weefsels van ratten tijdens koude stress. 2001.
Studie over DSIP, lipidperoxidatie en xanthine-oxidase activiteit in ratweefsels tijdens koude stress.
Tukhovskaya EA, Ismailova AM, Shaykhutdinova ER, et al. Delta Slaap-Inducerend Peptide Herstelt Motorische Functie in SD Ratten na Focale Beroerte. Molecules. 2021.
Tukhovskaya EA, et al. DSIP-Like KND Peptide Vermindert Herseninfarct in C57Bl/6 en Vermindert Myocardinfarct in SD Ratten wanneer toegediend tijdens reperfusie. 2021.
Larbig W, et al. Therapeutische effecten van delta-slaap-inducerend peptide in uitgesproken pijnstatussen. 1984.
Nakamura A, et al. Krachtig antinociceptief effect van centraal toegediend delta-slaap-inducerend peptide. 1988.
Nakamura A, et al. Delta-slaap-inducerend peptide stimuleert de afgifte van immunoreactieve Met-enkephaline uit ratten hersenstam-slices in vitro. 1989.
Yehuda S, et al. De effecten van DSIP op de pijndrempel tijdens lichte en donkere perioden. 1987.
Dick P, et al. Succesvolle behandeling van ontwenningssymptomen met delta slaap-inducerend peptide. 1983.
Dick P, et al. DSIP in de behandeling van ontwenningssyndromen van alcohol en opiaten. 1984.
Stanojlović O, et al. Antiepileptische activiteit van delta slaap-inducerend peptide en zijn analogen. 2005.
Hrncić D, et al. Delta-slaap-inducerend peptide versterkt de anticonvulsieve activiteit van valproaat tegen metafit-geïnduceerde audiogene aanvallen bij ratten. 2006.
Stanojlović O, et al. De effecten van delta slaap-inducerend peptide op de incidentie en ernst van metafit-geïnduceerde audiogene aanvallen. 2002.
Stanojlović O, et al. Delta slaap-inducerend peptide en zijn tetrapeptide analoog DSIP(1–4) in metafit-geïnduceerde audiogene aanvallen. 2004.
Shandra AA, et al. De invloed van delta-slaap-inducerend peptide op anticonvulsieve actie en substantia nigra-gerelateerde mechanismen. 1993.
Bjartell A, et al. Immunoreactief delta slaap-inducerend peptide in de hypofyse en bijnier van de rat. 1991.
