S-31: Overzicht
SS-31 wordt het beste begrepen als een cardiolipine-gerichte mitochondriale peptide. De kernactiviteit concentreert zich op de binnenste mitochondriale membraan, waar het zich associeert met cardiolipine-rijke gebieden en helpt bij het ondersteunen van cristae-architectuur, elektronentransport efficiëntie, ATP-productie en weerstand tegen oxidatieve schade. Primaire mechanistische studies hebben aangetoond dat SS-31 interageert met cardiolipine-geassocieerde mitochondriale eiwitten, de elektrostatica van de lipide-bilayer oppervlakte moduleert en direct kan binden aan belangrijke bio-energetische machines, waaronder de ADP/ATP-translocator ANT.
Dat mechanisme is de reden waarom het SS-31-platform zich over zoveel ziektegebieden uitstrekt. In plaats van te functioneren als een smalle receptoragonist, opereert het op het niveau van organisatie van mitochondriale membranen en bio-energetische functie, wat relevant is voor weefsels met hoge oxidatieve vraag zoals hart, skeletspier, hersenen, netvlies en nieren.
SS-31: Structuur
SS-31 is een 4-aminozuur peptide met de sequentie D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2, waarbij Dmt staat voor 2,6-dimethyl-L-tyrosine. Publieke registers en verbindingbronnen vermelden de vrije base als CAS No. 736992-21-5, moleculaire formule C32H49N9O5, en moleculair gewicht 639.80 g/mol. Het goedgekeurde hydrochloride zout wordt apart vermeld als CAS No. 2244098-12-0, moleculaire formule C32H49N9O5·3HCl, en moleculair gewicht 749.2 g/mol. Het goedgekeurde label vermeldt ook dat elamipretide hydrochloride vrij oplosbaar is in water.
Sequentie: D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2
Lengte: 4 AA
Vrije base CAS: 736992-21-5
Vrije base formule: C32H49N9O5
Vrije base MW: 639.80 g/mol
Hydrochloride CAS: 2244098-12-0
Hydrochloride formule: C32H49N9O5·3HCl
Hydrochloride MW: 749.2 g/mol
Synoniemen: SS-31; Elamipretide; MTP-131; Bendavia; Forzinity. Deze specificaties volgen officiële registratie-, PubChem- en FDA-labelgegevens.
Bron: PubChem. Elamipretide verbinding invoer, 2D-structuur afbeelding, CID 11764719.
SS-31: Werkingsmechanisme
Primaire mechanistische studies hebben aangetoond dat SS-31 bindt aan cardiolipine-rijke mitochondriale membranen en oppervlakte elektrostatica op de bilayer interface moduleert. Gescheiden proteomische studies hebben een SS-31 interactielandschap in kaart gebracht dat verrijkt is voor cardiolipine-bindende eiwitten die betrokken zijn bij ATP-productie en 2-oxoglutamaatmetabolisme, terwijl nieuwere studies in verouderde spieren een snelle fysiologische verbetering koppelden aan directe binding van ANT en verbeterde ADP-gevoeligheid. Dit plaatst SS-31 in een bijzonder sterke mechanistische positie: het ondersteunt mitochondriale functie op het niveau van organisatie van membraanlipiden, eiwitinteractie, en energieoverdrachtsefficiëntie allemaal tegelijk.
Dat mechanistische profiel sluit nauw aan bij de goedgekeurde productbeschrijving. FDA-labeling beschrijft elamipretide als een mitochondriale cardiolipinebinder, en de productkwaliteitsbeoordeling stelt dat de verbinding is voorgesteld om selectief te richten en te interageren met cardiolipine in mitochondriale membranen, waardoor de functie in Barth-syndroom wordt gestabiliseerd.
SS-31: Hartmitochondriën, Barth-syndroom en Bio-energetisch Herstel
De hartliteratuur rond SS-31 is bijzonder sterk. In de tafazzin-knockdown Barth-syndroom muis verbeterde SS-31 staat 3 en staat 4 respiratie, herstelde de respiratoire controleverhouding, en bevorderde supercomplexorganisatie, allemaal zonder de abnormale MLCL/CL-verhouding te veranderen. Dat is een belangrijk resultaat omdat het aantoont dat het peptide mitochondriale bio-energetica kan verbeteren, zelfs wanneer de onderliggende cardiolipine-abnormaliteit niet volledig genormaliseerd is.
Bron: Russo S, De Rasmo D, Signorile A, et al. Beneficial effects of SS-31 peptide on cardiac mitochondrial dysfunction in tafazzin knockdown mice. Scientific Reports. 2022. Figuur 4: hartmitochondriale respiratiesnelheden en respiratoire controleverhouding na SS-31-behandeling. Open-access artikel.
De follow-up studie van 2024 over Barth-syndroom muizen breidde die bevindingen van respiratie uit naar mitochondriale ultrastructuur. In dat artikel herstelde langdurige SS-31-behandeling de mitochondriale morfologie, verminderde gevacuoled mitochondriën, verbeterde cristae-dichtheid, en verbeterde markers van defecte mitofagie in tafazzin-deficiënte hartmitochondriën. Dit is een van de duidelijkste structurele demonstraties dat SS-31 niet alleen de mitochondriale output verbetert, maar ook mitochondriale architectuur en kwaliteitscontrole ondersteunt in een cardiolipine-gestoord model.
Bron: Russo S, De Rasmo D, Rossi R, et al. SS-31 treatment ameliorates cardiac mitochondrial morphology and defective mitophagy in a murine model of Barth syndrome. Scientific Reports. 2024. Figuur 1: TEM-analyse die herstelde mitochondriale morfologie en cristae-structuur met SS-31 toont. Open-access artikel.
De menselijke Barth-syndroom literatuur is ook opmerkelijk. In de gepubliceerde fase 2/3 trial plus open-label uitbreiding werd dagelijkse elamipretide-behandeling geassocieerd met 36 weken verbetering in 6-minuten loopafstand (+95,9 m), BTHS-symptoombeoordeling vermoeidheidsscore (−2,1 punten), spierkracht door handheld dynamometrie (+56,0 N), en gunstige beweging in verschillende door patiënten gerapporteerde uitkomstmaatregelen. Die studie werd de centrale klinische basis voor de latere FDA-goedkeuring in Barth-syndroom.
Bron: Thompson WR, Hornby B, Manuel R, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genetics in Medicine. 2021. Figuur 2: samenvatting van de verandering in behandelingseffect vanaf de basislijn na 36 weken.
Bron: Thompson WR, Hornby B, Manuel R, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genetics in Medicine. 2021. Figuur 3: verandering per deelnemer in 6-minuten loopafstand en handheld dynamometrie tijdens de open-label uitbreiding.
SS-31: Primaire Mitochondriale Myopathie en Oefenprestaties
SS-31 is ook uitgebreid bestudeerd in primaire mitochondriale myopathie (PMM). In een gepubliceerde dosis-escalatiestudie verbeterde elamipretide oefenprestaties na 5 dagen behandeling bij volwassenen met PMM zonder verhoogde veiligheidszorgen. Een latere gerandomiseerde crossover-studie bij volwassenen met PMM was ontworpen rond 6-minuten looptesten, vermoeidheid en functionele beoordelingen, en de gepubliceerde literatuur heeft dit ziektegebied vastgesteld als een belangrijk onderdeel van het klinische ontwikkelingsprogramma van elamipretide.
Dit is belangrijk vanuit wetenschappelijk oogpunt omdat het een consistent thema versterkt dat te zien is in het SS-31-platform: weefsels en ziekten met een hoge afhankelijkheid van mitochondriale ATP-productie zijn de omgevingen waarin het peptide herhaaldelijk het meest overtuigende vertaalbare signaal vertoont.
SS-31: Neuroprotectie, Cognitie en Synaptische Plasticiteit
De literatuur over het centrale zenuwstelsel rond SS-31 is aanzienlijk. In het 2019 LPS-geïnduceerde neuro-inflammatiemodel verbeterde elamipretide hippocampus-afhankelijke leren en geheugen, herstelde mitochondriale membraanpotentiaal en ATP, verminderde ROS, MDA, IL-6, en TNF-α, verminderde neurale apoptose, herstelde BDNF en p-TrkB/TrkB, en verhoogde synaptische markers en dendritische stekeldichtheid. Dit is een van de sterkste enkele preklinische artikelen in het SS-31-veld omdat het mitochondriale redding direct koppelt aan gedrag, neurotrofine-signalerings en structurele synaptische behoud.
Bron: Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) improves mitochondrial dysfunction, synaptic and memory impairment induced by lipopolysaccharide in mice. Journal of Neuroinflammation. 2019. Figuur 4: mitochondriale membraanpotentiaal en ATP-behoud in de hippocampus met SS-31-behandeling. Open-access artikel.
Bron: Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) improves mitochondrial dysfunction, synaptic and memory impairment induced by lipopolysaccharide in mice. Journal of Neuroinflammation. 2019. Figuur 7: herstel van BDNF/TrkB en synaptische plasticiteit-signalerings met SS-31-behandeling. Open-access artikel.
Bron: Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) improves mitochondrial dysfunction, synaptic and memory impairment induced by lipopolysaccharide in mice. Journal of Neuroinflammation. 2019. Figuur 8: behoud van dendritische stekeldichtheid in DG en CA1-neuronen na SS-31-behandeling. Open-access artikel.
Een nieuwere studie met verouderde ratten voegde een systemen-neuro-wetenschappelijke dimensie toe. In dat werk verbeterde SS-31 Morris water maze prestaties, verminderde hippocampale inflammatoire signalering, verlaagde oxidatieve stress, en verbeterde rusttoestand functionele connectiviteit tussen de hippocampus en verwante corticale/cerebellaire gebieden na langdurige neuro-inflammatie. Dit is opmerkelijk omdat het aantoont dat SS-31 niet alleen de lokale hippocampale biochemie kan verbeteren, maar ook netwerk-niveau hersenfunctie.
Bron: Liu Y, Fu H, Wu Y, et al. Elamipretide (SS-31) Improves Functional Connectivity in Hippocampus and Other Related Regions Following Prolonged Neuroinflammation Induced by Lipopolysaccharide in Aged Rats. Frontiers in Aging Neuroscience. 2021. Figuur 2: oxidatieve stress en ETC-veranderingen met SS-31-behandeling. Open-access artikel.
Bron: Liu Y, Fu H, Wu Y, et al. Elamipretide (SS-31) Improves Functional Connectivity in Hippocampus and Other Related Regions Following Prolonged Neuroinflammation Induced by Lipopolysaccharide in Aged Rats. Frontiers in Aging Neuroscience. 2021. Figuur 6: korte en lange termijn verbeteringen in functionele connectiviteit na SS-31-behandeling. Open-access artikel.
Extra neurologisch werk heeft SS-31 uitgebreid naar traumatisch hersenletsel, slaapdeprivatie-geassocieerde geheugenstoornis, en gerelateerde neuroprotectieve instellingen, waar het peptide herhaaldelijk is gekoppeld aan verbeterde mitochondriale functie, verminderde oxidatieve stress, en betere gedragsprestaties.
SS-31: Oogheelkunde en Droge AMD Onderzoek
SS-31 is ook naar de oogheelkunde gegaan. Gepubliceerde fase 1-studies in droge leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) met niet-centrale geografische atrofie en in intermediaire AMD met hoog-risico drusen rapporteerden dat elamipretide over het algemeen veilig en goed verdragen was, met verkennend bewijs van voordeel op visuele functie, met name onder lage luminantie omstandigheden. Dit geeft het platform een klinisch relevante netvliestak naast de hart-, spier- en neurologische programma's.
SS-31: Renale en Vasculaire Mitochondriale Bescherming
De renale literatuur is een ander sterk onderdeel van het SS-31-platform. In een fase 2a klinische trial tijdens stent-revascularisatie voor atherosclerotische nierarteriestenose, werd adjunctieve elamipretide geassocieerd met verzwakte postprocedurale hypoxie, verhoogde renale bloedstroom, en verbeterde nierfunctie. Preklinische renale studies hebben ook voordelen aangetoond in diabetische nefropathie, cisplatine-geassocieerde acute nierbeschadiging, en renale tubulointerstitiële schade, met terugkerende effecten op mitochondriale fragmentatie, oxidatieve stress, apoptose, en tubulaire bescherming.
SS-31: Aanvullende Vertaalbare Gebieden
Naast de belangrijke ziektegebieden hierboven, hebben gepubliceerde primaire studies SS-31 uitgebreid naar falen van menselijke harten ex vivo, waar het de mitochondriale en supercomplexfunctie verbeterde; naar pulmonale fibrose, waar het fibrose en ontsteking in bleomycine-blootgestelde longen verminderde; en naar degeneratieve tendinopathie, waar het de mitochondriale functie en genezingsgerelateerde reacties in peesafgeleide cellen verbeterde. Deze breedte weerspiegelt hetzelfde kern-mitochondriale mechanisme dat tot uiting komt in verschillende weefsels met hoge energiebehoefte.
SS-31: Samenvatting
SS-31 is een mitochondria-gerichte cardiolipine-bindende tetrapeptide met een van de sterkste vertaalbare profielen in het peptideveld. De bepalende kenmerken zijn interactie met cardiolipine, lokalisatie in het binnenmembraan, ondersteuning van cristae-architectuur, verbetering van bio-energetische efficiëntie, en brede activiteit in cardiale, spier, neurologische, renale, en retinale systemen. Het platform wordt ondersteund door mechanistische studies op het niveau van membraan en eiwitinteractie, sterke preklinische orgaanbeschermingsgegevens, meerdere klinische programma's, en een huidige FDA-goedgekeurde indicatie in Barth-syndroom.
Geselecteerde Referenties
Szeto HH, Schiller PW en latere registratie/officiële gegevens voor elamipretide / SS-31 chemie en naamgeving.
FDA. Forzinity (elamipretide hydrochloride) voorschrijfinformatie en FDA-goedkeuringsaankondiging voor Barth-syndroom.
Chavez JD, et al. Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31. PNAS. 2020.
Mitchell W, et al. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action. JBC. 2020.
Pharaoh G, et al. Elamipretide improves ADP sensitivity in aged mitochondria and binds directly to ANT. 2023.
Russo S, et al. Beneficial effects of SS-31 peptide on cardiac mitochondrial dysfunction in tafazzin knockdown mice. Scientific Reports. 2022.
Russo S, et al. SS-31 treatment ameliorates cardiac mitochondrial morphology and defective mitophagy in a murine model of Barth syndrome. Scientific Reports. 2024.
Thompson WR, et al. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. Genetics in Medicine. 2021.
Karaa A, et al. Randomized dose-escalation and crossover studies of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy.
Zhao W, et al. Elamipretide (SS-31) improves mitochondrial dysfunction, synaptic and memory impairment induced by lipopolysaccharide in mice. Journal of Neuroinflammation. 2019.
Liu Y, et al. Elamipretide (SS-31) Improves Functional Connectivity in Hippocampus and Other Related Regions Following Prolonged Neuroinflammation Induced by Lipopolysaccharide in Aged Rats. Frontiers in Aging Neuroscience. 2021.
Mettu PS, et al. en Allingham MJ, et al. fase 1 oogheelkundige studies in droge/intermediaire AMD.
Saad A, et al. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis.
