Melanotan II: Overzicht
Melanotan II, ook geschreven als MT-II, is een macrocyclisch melanocortine-peptide dat is opgebouwd rond de korte actieve α-MSH-farmacofore en is gestabiliseerd door N-terminaal acetylering, een D-Phe-substitutie en een zijketen-lactambrug. Deze ontwerpelementen zijn centraal voor de identiteit van het peptide: ze maken MT-II een krachtiger en duurzamer melanocortine-agonist dan het oorspronkelijke fragment van het natuurlijke hormoon en verklaren waarom het de klassieke tweede generatie melanocortine-onderzoekspeptide is geworden.
De vroege ontwikkelingsfocus lag op cutane pigmentatie, maar menselijke en dierstudies toonden al snel aan dat MT-II een veel bredere biologische voetafdruk heeft. In kleine menselijke proeven induceerde het zichtbare tanning en produceerde het ook erecties en verhoogde seksuele verlangens; in metabolische modellen verminderde het voedselinname en verhoogde het thermogene signalering; en in perifere zenuwwerk ondersteunde het sensorisch herstel na een ischiasblessure. Dit ongewoon brede scala aan observaties is een van de redenen waarom MT-II invloedrijk bleef, zelfs nadat latere melanocortineprogramma's zich richtten op meer selectieve afstammelingen.
Melanotan II: Structuur
Melanotan II is een 7-aminozuur cyclisch peptide. Publieke verbinding- en leveranciersrecords vermelden vaak CAS No. 121062-08-6, moleculaire formule C50H69N15O9, en moleculair gewicht 1024.18–1024.2 g/mol voor het vrije-base peptide. Zoutvormen bestaan ook, vooral acetaat-geassocieerde vormen, en deze kunnen de vermelde formule en het hanteringsgedrag veranderen.
CAS No.: 121062-08-6
Moleculaire formule: C50H69N15O9
Moleculair gewicht: 1024.18 g/mol
Lengte: 7 AA
Sequentie: Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2, (2→7)-lactam
Korte vorm: Ac-Nle-c[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
Synoniemen: Melanotan II; MT-II
Oplosbaarheid: Melanotan II wordt meestal behandeld als een organisch-oplosmiddel oplosbaar peptide. Cayman meldt dat de acetaatvorm oplost in DMF (~30 mg/mL), DMSO (~15 mg/mL), en ethanol (~1 mg/mL), terwijl de oplosbaarheid in waterige buffer beperkt is, tenzij eerst opgelost in een organisch oplosmiddel; volgens hun aanbevolen aanpak is de oplosbaarheid ongeveer 0.20 mg/mL in 1:4 DMF:PBS (pH 7.2). Voor productgebruikdocumentatie blijven de exacte zoutvorm en batch COA het juiste referentiepunt.
Bron: PubChem. Melanotan-II verbindinginvoer, 2D-structuur afbeelding, CID 92432.
Melanotan II: Melanocortine Receptor Farmacologie
Melanotan II is een brede melanocortine receptor agonist in plaats van een subtype-selectieve tool. In het klassieke menselijke recombinant receptorbindingpanel dat door Cayman is geciteerd, bond MT-II MC1R, MC3R, MC4R, en MC5R met gerapporteerde Ki-waarden van ongeveer 0.67, 34, 6.6, en 46 nM, respectievelijk. Dit receptorprofiel is de mechanistische reden waarom het peptide verschillende onderzoeksdomeinen tegelijk verbindt: MC1R verklaart de focus op pigmentatie, terwijl MC3R/MC4R verantwoordelijk zijn voor veel van de literatuur over eetlust, thermogenese en seksuele functie.
Die brede receptordekking is ook waarom MT-II niet alleen als een tanning peptide moet worden gepresenteerd. Het is nauwkeuriger om het te beschrijven als een pan-melanocortine agonist met bijzonder sterke relevantie voor de huid en CNS, waarbij de biologische uitkomst sterk afhankelijk is van de toedieningsroute, weefselexpositie en de betrokken receptorpopulatie.
Melanotan II: Cutane Pigmentatie, Tanning, en Huid-Biologie Onderzoek
De eerste menselijke fase I-studie vestigde MT-II als een krachtige pigmentatie-inducerende melanotrope peptide. In die pilotstudie ontvingen drie gezonde mannelijke vrijwilligers subcutaan MT-II in een afwisselend-dag placebo-gecontroleerd ontwerp, beginnend bij 0.01 mg/kg, met escalatie naar 0.025–0.03 mg/kg. Na slechts vijf lage doses gegeven om de andere dag, ontwikkelden twee proefpersonen meetbare en zichtbare pigmentatieverhogingen in het gezicht, bovenlichaam, en billen, wat aantoont dat zelfs een korte blootstelling aan MT-II een duidelijke tanningreactie bij mensen kan triggeren.
Diezelfde vroege studie verduidelijkte ook het dosis-responsprofiel. Milde misselijkheid verscheen bij de meeste dosisniveaus, terwijl 0.03 mg/kg dosis-beperkende slaperigheid en vermoeidheid veroorzaakte bij een van de twee proefpersonen op dat niveau. Desondanks concludeerde de studie dat MT-II duidelijke tanningactiviteit had bij mensen bij blootstelling aan lage doses subcutaan en beveelde 0.025 mg/kg/dag aan als de dosis voor latere fase I-werk.
Later cutane onderzoeken breidden zich uit van pigmentatie naar melanoomcel- en huid-signaleringsbiologie. In een B16-F10 melanoommodel remde MT-II migratie, invasie, en verankerde onafhankelijke groei in vitro, en in muizen met vastgesteld melanoom verminderde topisch MT-II de tumorprogressie, verlaagde Ki-67, verhoogde TUNEL-positieve apoptose, en verminderde CD31-positieve neovasculatie. In dezelfde studie verhoogde MT-II PTEN signalering terwijl het AKT/NFκB/COX-2/PGE2 paden onderdrukte, waardoor het peptide binnen een breder MC1R-gekoppeld cutaan signaleringskader werd geplaatst dan alleen pigmentatie.
Bron: Wu JC, Tsai M-H, Tu Y-T, et al. Topical MTII Therapy Suppresses Melanoma Through PTEN Upregulation and Cyclooxygenase II Inhibition. International Journal of Molecular Sciences. 2020. Figuur 2: topisch MTII verminderde tumor groei, verlaagde Ki-67, verhoogde apoptose, en verminderde neovasculatie in vastgesteld melanoom.
Bron: Wu JC, Tsai M-H, Tu Y-T, et al. Topical MTII Therapy Suppresses Melanoma Through PTEN Upregulation and Cyclooxygenase II Inhibition. International Journal of Molecular Sciences. 2020. Figuur 3: MTII verhoogde PTEN-geassocieerde signalering en verminderde AKT/NFκB-activiteit in melanoomcellen en -weefsels.
Melanotan II: Seksuele Functie en Centraal Melanocortin Onderzoek
Een van de meest kenmerkende aspecten van MT-II is dat zijn signaal voor seksuele functie direct in menselijke studies werd ontdekt, niet alleen in knaagdiermodellen. In de oorspronkelijke dubbelblinde crossover-studie bij mannen met psychogene erectiele disfunctie, ontwikkelden 8 van de 10 mannen die met MT-II werden behandeld klinisch zichtbare erecties, en de gemiddelde duur van tiprigiditeit >80% was 38.0 minuten met MT-II versus 3.0 minuten met placebo. Dezelfde studie meldde tijdelijke misselijkheid, rekken/geeuwen, en verlaagde eetlust vaker na MT-II dan na placebo, maar geen enkele proefpersoon had behandeling nodig voor die effecten.
De bredere menselijke studie uit 2000 breidde dat signaal uit naar een gemengde ED-populatie. In 20 mannen met psychogene en organische ED, veroorzaakte MT-II erecties zonder seksuele stimulatie bij 17 van de 20 mannen, met een gemiddelde van 41 minuten van RigiScan tiprigiditeit boven 80%. Gerapporteerde seksuele verlangens waren hoger na 13 van de 19 MT-II-doses (68%) versus 4 van de 21 placebodoses (19%), wat opnieuw bevestigt dat MT-II niet alleen erectogeen is, maar ook centraal relevant voor seksuele motivatie.
Bij mannen met organische risicofactoren voor ED vond de afzonderlijke Urologie-studie subjectief gerapporteerde erecties na 12 van de 19 MT-II-injecties versus 1 van de 21 placeboinjecties, met een gemiddelde van 45.3 minuten van tiprigiditeit boven 80% op MT-II versus 1.9 minuten op placebo. Samen tonen de psychogene en organische studies aan dat de literatuur over seksuele functie rond MT-II ongewoon coherent is voor een peptide van deze klasse.
De literatuur over vrouwelijk gedrag complementeert dat beeld. In hormonale primed ovariectomiseerde ratten verhoogde intraveneuze MT-II bij 1 en 3 mg/kg hops en darts en oor wiebelen—klassieke proceptieve of verzoekgedragingen—wanneer de dieren waren voorbereid met estradiol plus progesteron, maar niet met alleen estradiol. Dit profiel suggereert een specifiek faciliterend effect op seksuele motivatie / proceptiviteit, niet een niet-specifieke toename in alle seksuele of locomotorische gedragingen.
Mechanistisch impliceren latere werken MC4R als een kernreceptor in de biologie van seksuele functie. De PNAS-studie A role for the melanocortin 4 receptor in sexual function concludeerde dat MC4R betrokken is bij de modulatie van peniele erectiele reacties en seksueel gedrag, wat goed aansluit bij de menselijke en dierlijke bevindingen van MT-II en helpt verklaren waarom latere melanocortineprogramma's voor seksuele functie zich steeds meer richtten op MC4R-centrische liganden.
Melanotan II: Onderdrukking van de Eetlust, Energiebalans, en Thermogenese
MT-II is ook een substantieel peptide in metabolisch en eetlustonderzoek. In dieet-geïnduceerde obese ratten verhoogde centraal MT-II zuurstofverbruik en brown-adipose UCP1, terwijl het voedselinname, lichaamsgewicht, en circulerende leptine, glucose, insuline, en cholesterol verlaagde. Deze bevindingen positioneerden MT-II als een belangrijke vroege proof-of-concept melanocortine-agonist voor gecoördineerde controle van inname plus uitgaven, niet alleen eetlust alleen.
Latere voedingsstudies toonden aan dat het anorectische profiel van MT-II niet alleen afhankelijk is van lichaamsgewicht, maar ook van dieet samenstelling. In de 2015 Frontiers-studie verminderde intracerebroventriculaire MT-II significant de calorische inname bij ratten op alle geteste diëten, maar de remming was sterkste bij ratten op het vrije-keuze hoog-vet dieet, wat aangeeft dat melanocortinegevoeligheid kan worden gevormd door wat de dieren eten, niet alleen door hoe obees ze zijn.
Bron: van den Heuvel JK, Eggels L, van Rozen AJ, et al. Inhibitory Effect of the Melanocortin Receptor Agonist Melanotan-II (MTII) on Feeding Depends on Dietary Fat Content and not Obesity in Rats on Free-Choice Diets. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2015. Figuur 1: MTII verminderde calorische inname in alle dieetgroepen, met de sterkste respons bij vrij-keuze hoog-vet gevoede ratten.
Dezelfde studie analyseerde ook de macronutriëntenrespons. MT-II onderdrukte de inname van brood en vet sterk, terwijl de suikercomponent minder werd onderdrukt, wat opnieuw het standpunt ondersteunt dat MT-II niet simpelweg een generieke eetlustonderdrukker is, maar een melanocortine-agonist met betekenisvolle effecten op dieetvoorkeur en vet-gedreven eetgedrag.
Bron: van den Heuvel JK, Eggels L, van Rozen AJ, et al. Inhibitory Effect of the Melanocortin Receptor Agonist Melanotan-II (MTII) on Feeding Depends on Dietary Fat Content and not Obesity in Rats on Free-Choice Diets. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2015. Figuur 2: MTII verminderde sterk de inname van brood en vet, terwijl de suikerinname minder gevoelig was.
Deze literatuur over energiebalans is een van de redenen waarom MT-II invloedrijk bleef in het obesitasonderzoek, ook al verschoof de latere ontwikkeling naar meer selectieve MC4R-agonisten. MT-II bood een vroege en robuuste demonstratie dat brede melanocortine-agonisme voeding, thermogenese, en metabolische markers parallel kan veranderen.
Melanotan II: Herstel van Perifere Zenuwen en Neuroprotectief Onderzoek
Een minder vaak besproken maar nog steeds belangrijke tak van de MT-II-literatuur is herstel van perifere zenuwen. In de 2003 European Journal of Pharmacology-studie verbeterde MT-II significant sensorisch herstel na een ischiaszenuwcompressie bij ratten bij 20 μg/kg elke 48 uur s.c., terwijl lagere (2 μg/kg) en hogere (50 μg/kg) doses niet effectief waren. Hetzelfde artikel meldde ook dat MT-II gedeeltelijk beschermde tegen cisplatine-geïnduceerde toxische neuropathie, waardoor het peptide binnen de bredere α-MSH / melanocortine neurotrofe traditie werd geplaatst.
Dit resultaat van zenuwregeneratie wordt niet zo vaak geciteerd in de commerciële peptide ruimte als de tanning of seksuele functie gegevens, maar het is een van de meer kenmerkende niet-cutane bevindingen in de directe MT-II literatuur. Het suggereert dat melanocortine-agonisme met MT-II kan beïnvloeden herstel na letsel evenals huid- en metabolische eindpunten.
Melanotan II: Samenvatting
Melanotan II is een cyclische pan-melanocortine agonist die is opgebouwd rond de korte actieve α-MSH-farmacofore en is geoptimaliseerd voor potentie door macrocyclisatie en residu-substitutie. Het sterkste onderzoeksprofiel strekt zich uit over cutane pigmentatie, signalisatie van seksuele functie, onderdrukking van de eetlust, thermogenese, en herstel van perifere zenuwen. Mechanistisch gezien wordt het peptide het nuttigst begrepen als een brug tussen MC1R-gedreven huidbiologie en MC3R/MC4R-gedreven centrale fysiologie, wat verklaart waarom het een van de meest herkenbare multifunctionele melanocortine-peptiden in onderzoek is gebleven.
Geselecteerde Referenties
Dorr RT, Lines R, Levine N, et al. Evaluatie van Melanotan-II, een superkrachtig cyclisch melanotropisch peptide in een pilot fase-I klinische studie. Life Sciences. 1996. DOI: 10.1016/0024-3205(96)00160-9.
Schiöth HB, Müceniece R, Mutulis F, et al. Selectiviteit van cyclische [D-Phe7] en [D-Nal7] vervangen MSH-analogen voor de melanocortine receptor subtypes. Peptides. 1997. DOI: 10.1016/S0196-9781(97)00079-X.
Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J, et al. Synthetisch melanotropisch peptide initieert erecties bij mannen met psychogene erectiele disfunctie: dubbelblinde placebo-gecontroleerde crossover-studie. Journal of Urology. 1998 / Int J Impot Res commentaar pagina. DOI: 10.1038/sj.ijir.3900371.
Wessells H, Levine N, Hadley M, et al. Melanocortine receptor agonisten, peniele erectie, en seksuele motivatie: menselijke studies met Melanotan II. International Journal of Impotence Research. 2000. DOI: 10.1038/sj.ijir.3900582.
Wessells H, Gralnek D, Dorr R, et al. Effect van een alfa-melanocyte stimulerend hormoon-analoog op peniele erectie en seksuele verlangens bij mannen met organische erectiele disfunctie. Urologie. 2000. DOI: 10.1016/S0090-4295(00)00680-4.
Van der Ploeg LHT, Martin WJ, Howard AD, et al. Een rol voor de melanocortine 4 receptor in seksuele functie. PNAS. 2002. DOI: 10.1073/pnas.172378699.
Ter Laak MP, Brakkee JH, Adan RAH, et al. De krachtige melanocortine receptor agonist melanotan-II bevordert perifere zenuwregeneratie en heeft neuroprotectieve eigenschappen in de rat. European Journal of Pharmacology. 2003. DOI: 10.1016/S0014-2999(02)02945-X.
Li G, Zhang Y, Wilsey JT, et al. Onveranderde anorectische en verbeterde thermogene reacties op melanotan II in dieet-geïnduceerde obese ratten ondanks verminderde melanocortine 3 en 4 receptor-expressie. Journal of Endocrinology. 2004. DOI: 10.1677/joe.0.1820123.
Rössler A-S, Pfaus JG, Kia HK, et al. De melanocortine-agonist, melanotan II, verbetert proceptieve seksuele gedragingen in de vrouwelijke rat. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2006. DOI: 10.1016/j.pbb.2006.09.023.
van den Heuvel JK, Eggels L, van Rozen AJ, et al. Inhibitory Effect of the Melanocortin Receptor Agonist Melanotan-II (MTII) on Feeding Depends on Dietary Fat Content and not Obesity in Rats on Free-Choice Diets. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2015. DOI: 10.3389/fnbeh.2015.00358.
Wu JC, Tsai M-H, Tu Y-T, et al. Topical MTII Therapy Suppresses Melanoma Through PTEN Upregulation and Cyclooxygenase II Inhibition. International Journal of Molecular Sciences. 2020. DOI: 10.3390/ijms21020681.
PubChem. Melanotan-II verbindinginvoer, CID 92432.
Cayman Chemical. Melanotan II (acetaat) productinformatieblad.
